Estudo de aumento de dose e expansão de dose de ZX-4081 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Malignidades tumorais sólidas metastáticas ou localmente avançadas (câncer de mama, câncer urotelial, câncer de ovário, melanoma, NSCLC, carcinoma de células renais, câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer colorretal e carcinoma hepatocelular) que progrediu, é refratário a, intolerantes a, ou para os quais não há padrão curativo de terapia de cuidado.
2. Doença mensurável com pelo menos 1 lesão passível de avaliação de resposta por RECIST 1.1.
3. Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados no prazo de 14 dias após o início do tratamento.
4. Tem um status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho ECOG.
5. Expectativa de vida > 12 semanas no início do estudo.

6. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e 120 dias após a administração do medicamento do estudo no último dia.

7. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar o método contraceptivo adequado durante o estudo e pelo menos 120 dias após o último dia de administração do medicamento do estudo.
8. Idade ≥18 anos na triagem.
9. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e seguir as instruções do estudo.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem uma doença adequada para terapia administrada com intenção curativa.
2. Envolvimento não tratado ou descontrolado do sistema nervoso central (SNC).
3. Qualquer uso concomitante ou recente (dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) de quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer.
4. Toxicidades não resolvidas de terapia anterior, definidas como não resolvidas para NCI CTCAE v5.0 Grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e vitiligo.
5. Corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
6. O paciente tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
7. Pacientes com infecção ativa conhecida por HIV, hepatite ou COVID-19. (Pacientes que foram vacinados contra Hepatite B e que são positivos apenas para o anticorpo de superfície da Hepatite B podem participar do estudo). Os pacientes positivos para o vírus da hepatite B ou C devem ser testados e ter uma carga viral indetectável.

8. Pacientes com função cardíaca instável/inadequada:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association,
   2. Hipertensão não controlada,
   3. Síndrome coronariana aguda em 6 meses,
   4. Arritmia cardíaca importante clínica,
   5. Um prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >470 milissegundos (ms) (CTCAE grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia.
9. Uma história de fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
10. O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
11. Uso concomitante ou uso recente (pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com ZX-4081) de medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores de CYP3A4/5 e indutores de CYP3A4/5 (consulte 5.4.2 para obter uma lista de medicamentos do estudo não permitidos durante este estudo).
12. Uso concomitante de medicamentos que são substratos sensíveis com índice terapêutico estreito para um dos seguintes: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 (consulte 5.4.2 para obter uma lista de medicamentos do estudo não permitidos durante este estudo).
13. Uso concomitante de drogas que são substratos sensíveis com índice terapêutico estreito para um dos seguintes transportadores: P-glicoproteína (P-gp) e Proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).
14. Uso recente de um inibidor da bomba de prótons (dentro de 4 dias antes do início do tratamento com ZX-4081) ou um bloqueador de histamina H2 (dentro de 2 dias antes do início do tratamento com ZX-4081).
15. Doença concomitante descontrolada.
16. Paciente com malignidade ativa concomitante diferente de câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de bexiga superficial que foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de doença. Pacientes com outras malignidades anteriores são elegíveis se livres de doença por > 2 anos.
17. Participação em outro ensaio clínico de um agente experimental dentro de 30 dias da triagem.
18. O paciente tem transtornos psiquiátricos conhecidos, abuso de substâncias ou outros transtornos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo, na opinião do investigador.
19. Pacientes grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.