Studie eskalace a expanze dávky ZX-4081 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Metastatické nebo lokálně pokročilé malignity solidních nádorů (rakovina prsu, uroteliální rakovina, rakovina vaječníků, melanom, NSCLC, renální karcinom, spinocelulární karcinom hlavy a krku, kolorektální karcinom a hepatocelulární karcinom), které progredují, jsou refrakterní na, netolerantní nebo pro které neexistuje žádný léčebný standard pečující terapie.
2. Měřitelné onemocnění s alespoň 1 lézí podléhající hodnocení odpovědi podle RECIST 1.1.
3. Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
4. Má stav výkonu 0-2 na stupnici výkonu ECOG.
5. Očekávaná délka života > 12 týdnů na začátku.

6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před prvním podáním hodnoceného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním studovaného léčiva a 120 dnů po posledním podání studovaného léčiva.

7. Mužští pacienti ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a alespoň 120 dnů po posledním dni podávání studovaného léku.
8. Věk ≥18 let při screeningu.
9. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a řídit se pokyny studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má onemocnění, které je vhodné pro terapii podávanou s léčebným záměrem.
2. Neléčené nebo nekontrolované postižení centrálního nervového systému (CNS).
3. Jakékoli současné nebo nedávné použití (do 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) chemoterapie, imunoterapie nebo biologické nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.
4. Nevyřešené toxicity z předchozí léčby, definované jako nevyléčené na NCI CTCAE v5.0 stupeň 0 nebo 1, s výjimkou alopecie a vitiliga.
5. Systémové kortikosteroidy v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
6. Pacient má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
7. Pacienti, kteří mají aktivní HIV, hepatitidu nebo aktivní infekci COVID-19. (Pacienti, kteří byli očkováni proti hepatitidě B a kteří jsou pozitivní pouze na povrchovou protilátku proti hepatitidě B, se mohou studie zúčastnit). Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus hepatitidy B nebo C, musí být testováni na a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.

8. Pacienti s nestabilní/neadekvátní srdeční funkcí:

   1. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association,
   2. Nekontrolovaná hypertenze,
   3. Akutní koronární syndrom do 6 měsíců,
   4. klinicky důležitá srdeční arytmie,
   5. Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakované prokázání intervalu QTc > 470 milisekund (ms) (CTCAE stupeň 1) pomocí Fredericiina vzorce pro korekci QT.
9. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
10. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
11. Současné nebo nedávné užívání (nejméně 2 týdny před zahájením léčby ZX-4081) léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4/5 a induktory CYP3A4/5 (viz 5.4.2 pro seznam studijních léků, které nejsou povoleny během tato studie).
12. Současné užívání léků, které jsou citlivými substráty s úzkým terapeutickým indexem pro jeden z následujících: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 a CYP3A4 (viz 5.4.2 pro seznam studijních léků, které nejsou během této studie povoleny).
13. Současné užívání léků, které jsou citlivými substráty s úzkým terapeutickým indexem pro jeden z následujících transportérů: P-glykoprotein (P-gp) a protein rezistence rakoviny prsu (BCRP).
14. Nedávné užívání inhibitoru protonové pumpy (do 4 dnů před zahájením léčby ZX-4081) nebo blokátoru histaminu H2 (do 2 dnů před zahájením léčby ZX-4081).
15. Nekontrolované souběžné onemocnění.
16. Pacient má souběžnou aktivní malignitu jinou než nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo povrchový karcinom močového měchýře, který podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek onemocnění. Pacienti s jinými předchozími malignitami jsou vhodní, pokud jsou bez onemocnění déle než 2 roky.
17. Účast na dalším klinickém hodnocení hodnoceného činidla do 30 dnů od screeningu.
18. Pacient má známé psychiatrické poruchy, poruchy užívání návykových látek nebo jiné poruchy, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 30 dnů po poslední dávce zkušební léčby.