Studio di aumento della dose e di espansione della dose di ZX-4081 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Neoplasie tumorali solide metastatiche o localmente avanzate (carcinoma mammario, carcinoma uroteliale, carcinoma ovarico, melanoma, NSCLC, carcinoma a cellule renali, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma del colon-retto e carcinoma epatocellulare) che è progredito, è refrattario a, intolleranti o per i quali non esiste uno standard curativo della terapia di cura.
2. Malattia misurabile con almeno 1 lesione suscettibile di valutazione della risposta secondo RECIST 1.1.
3. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
4. Ha un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni ECOG.
5. Aspettativa di vita >12 settimane al basale.

6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato da 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e 120 giorni dopo la somministrazione dell'ultimo giorno del farmaco in studio.

7. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e almeno 120 giorni dopo l'ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
8. Età ≥18 anni allo screening.
9. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a seguire le istruzioni dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una malattia adatta alla terapia somministrata con intento curativo.
2. Coinvolgimento non trattato o incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Qualsiasi uso concomitante o recente (entro 28 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) di chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.
4. Tossicità irrisolte dalla terapia precedente, definite come non risolte al grado 0 o 1 NCI CTCAE v5.0, ad eccezione di alopecia e vitiligine.
5. Corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente.
6. Il paziente ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
7. Pazienti che hanno conosciuto HIV attivo, epatite o infezione attiva da COVID-19. (I pazienti che sono stati vaccinati contro l'epatite B e che sono positivi solo per l'anticorpo di superficie dell'epatite B possono partecipare allo studio). I pazienti positivi al virus dell'epatite B o C devono essere testati e avere una carica virale non rilevabile.

8. Pazienti con funzione cardiaca instabile/inadeguata:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association,
   2. Ipertensione incontrollata,
   3. Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi,
   4. Aritmia cardiaca clinicamente importante,
   5. Un marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >470 millisecondi (ms) (CTCAE grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia.
9. Una storia di ulteriori fattori di rischio per Torsades de Pointes (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
10. L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.
11. Uso concomitante o uso recente (almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con ZX-4081) di farmaci noti per essere forti inibitori del CYP3A4/5 e induttori del CYP3A4/5 (vedere 5.4.2 per un elenco dei farmaci in studio non consentiti durante questo studio).
12. Uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili con indice terapeutico ristretto per uno dei seguenti: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 (vedere 5.4.2 per un elenco dei farmaci in studio non consentiti durante questo studio).
13. Uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili con indice terapeutico ristretto per uno dei seguenti trasportatori: glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).
14. Uso recente di un inibitore della pompa protonica (entro 4 giorni prima dell'inizio del trattamento con ZX-4081) o di un bloccante H2 dell'istamina (entro 2 giorni prima dell'inizio del trattamento con ZX-4081).
15. Malattia concomitante incontrollata.
16. - Il paziente ha un tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o carcinoma superficiale della vescica che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di malattia. I pazienti con altri tumori maligni pregressi sono eleggibili se liberi da malattia da >2 anni.
17. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica di un agente sperimentale entro 30 giorni dallo screening.
18. Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici, abuso di sostanze o altri disturbi che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo, secondo il parere dell'investigatore.
19. Pazienti in gravidanza o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.