Estudio de aumento de dosis y expansión de dosis de ZX-4081 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Tumores malignos sólidos metastásicos o localmente avanzados (cáncer de mama, cáncer urotelial, cáncer de ovario, melanoma, NSCLC, carcinoma de células renales, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer colorrectal y carcinoma hepatocelular) que ha progresado, es refractario a, intolerantes o para los cuales no existe un estándar de tratamiento curativo.
2. Enfermedad medible con al menos 1 lesión susceptible de evaluación de respuesta según RECIST 1.1.
3. Demostrar una función adecuada de los órganos. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
4. Tiene un estado funcional de 0-2 en la escala de rendimiento ECOG.
5. Esperanza de vida > 12 semanas al inicio del estudio.

6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera administración del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y 120 días después de la última administración del fármaco del estudio.

7. Los pacientes varones en edad fértil deben ser esterilizados quirúrgicamente o deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y al menos 120 días después del último día de administración del fármaco del estudio.
8. Edad ≥18 años en el momento de la selección.
9. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y seguir las instrucciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia administrada con intención curativa.
2. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) no tratado o no controlado.
3. Cualquier uso concurrente o reciente (dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo) de quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.
4. Toxicidades no resueltas de la terapia anterior, definidas como no resueltas a NCI CTCAE v5.0 Grado 0 o 1, con excepción de alopecia y vitíligo.
5. Corticoides sistémicos a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.
6. El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
7. Pacientes que tengan VIH activo conocido, Hepatitis o infección activa por COVID-19. (Los pacientes que han sido vacunados contra la Hepatitis B y que son positivos solo para el anticuerpo de superficie de la Hepatitis B pueden participar en el estudio). Los pacientes que son positivos para el virus de la hepatitis B o C deben hacerse la prueba y tener una carga viral indetectable.

8. Pacientes con función cardíaca inestable/inadecuada:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association,
   2. Hipertensión no controlada,
   3. Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses,
   4. Arritmia cardíaca clínicamente importante,
   5. Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >470 milisegundos (ms) (CTCAE grado 1) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia.
9. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
10. El uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
11. Uso concomitante o uso reciente (al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con ZX-4081) de medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 e inductores de CYP3A4/5 (consulte 5.4.2 para obtener una lista de medicamentos del estudio no permitidos durante este estudio).
12. Uso concomitante de medicamentos que son sustratos sensibles con un índice terapéutico estrecho para uno de los siguientes: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 y CYP3A4 (consulte 5.4.2 para obtener una lista de medicamentos del estudio no permitidos durante este estudio).
13. Uso concomitante de fármacos que son sustratos sensibles con índice terapéutico estrecho para uno de los siguientes transportadores: glicoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
14. Uso reciente de un inhibidor de la bomba de protones (en los 4 días anteriores al inicio del tratamiento con ZX-4081) o un bloqueador de histamina H2 (en los 2 días anteriores al inicio del tratamiento con ZX-4081).
15. Enfermedad concurrente no controlada.
16. El paciente tiene una neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de vejiga superficial que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad. Los pacientes con otras neoplasias malignas previas son elegibles si no han padecido la enfermedad durante más de 2 años.
17. Participación en otro ensayo clínico de un agente en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección.
18. El paciente tiene trastornos psiquiátricos, de abuso de sustancias u otros trastornos conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo, en opinión del investigador.
19. Pacientes que están embarazadas o amamantando, o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.