Badanie zwiększania dawki i zwiększania dawki ZX-4081 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Przerzutowe lub miejscowo zaawansowane nowotwory lite (rak piersi, rak urotelialny, rak jajnika, czerniak, NSCLC, rak nerkowokomórkowy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak jelita grubego i rak wątrobowokomórkowy), które uległy progresji, są oporne na nietolerujących lub dla których nie ma leczniczego standardu terapii pielęgnacyjnej.
2. Mierzalna choroba z co najmniej 1 zmianą podlegającą ocenie odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1.
3. Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
4. Ma stan wydajności 0-2 w skali wydajności ECOG.
5. Oczekiwana długość życia >12 tygodni na początku badania.

6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji od 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i 120 dni po ostatnim dniu podania badanego leku.

7. Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i co najmniej 120 dni po ostatnim dniu podawania badanego leku.
8. Wiek ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
9. Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania instrukcji dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma chorobę, która nadaje się do terapii stosowanej z zamiarem wyleczenia.
2. Nieleczone lub niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Każde równoczesne lub niedawne zastosowanie (w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) chemioterapii, immunoterapii lub terapii biologicznej lub hormonalnej w leczeniu raka.
4. Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia i bielactwa.
5. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne.
6. U pacjenta występuje aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
7. Pacjenci, u których rozpoznano czynną infekcję HIV, wirusowe zapalenie wątroby lub COVID-19. (Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i mają pozytywny wynik jedynie na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, mogą uczestniczyć w badaniu). Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B lub C muszą zostać przebadani i mieć niewykrywalne miano wirusa.

8. Pacjenci z niestabilną/niewłaściwą czynnością serca:

   1. zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association,
   2. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze,
   3. Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy,
   4. Klinicznie istotna arytmia serca,
   5. Wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc w punkcie wyjściowym (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc >470 milisekund (ms) (stopień 1. wg CTCAE) przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fredericii.
9. Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsades de Pointes (TdP) (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).
10. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
11. Jednoczesne stosowanie lub niedawne stosowanie (co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ZX-4081) leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4/5 to badanie).
12. Jednoczesne stosowanie leków, które są wrażliwymi substratami o wąskim indeksie terapeutycznym dla jednego z następujących: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A4 (Lista badanych leków niedozwolonych podczas tego badania znajduje się w punkcie 5.4.2).
13. Jednoczesne stosowanie leków będących wrażliwymi substratami o wąskim indeksie terapeutycznym dla jednego z następujących transporterów: P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP).
14. Niedawne stosowanie inhibitora pompy protonowej (w ciągu 4 dni przed rozpoczęciem leczenia ZX-4081) lub blokera histaminy H2 (w ciągu 2 dni przed rozpoczęciem leczenia ZX-4081).
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba.
16. Pacjent ma współistniejący aktywny nowotwór złośliwy inny niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub powierzchowny rak pęcherza moczowego, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię bez objawów choroby. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w przeszłości kwalifikują się, jeśli są wolni od choroby przez ponad 2 lata.
17. Udział w innym badaniu klinicznym badanego środka w ciągu 30 dni od skriningu.
18. Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne, nadużywanie substancji psychoaktywnych lub inne zaburzenia, które w opinii badacza mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
19. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.