Mosunetuzumab mit oder ohne Polatuzumab Vedotin und Obinutuzumab zur Behandlung des unbehandelten indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms ohne vorherige systemische Therapie.

  * Geeignete Histologien basierend auf der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 umfassen:

  • Follikuläres Lymphom (Grad 1-2 oder 3a)
  • Lymphom der Randzone. Patienten mit Schleimhaut-assoziiertem lymphatischem Gewebe (MALT) des Marginalzonen-Lymphoms (MZL) können nach einer Antibiotikatherapie einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung aufweisen

• Erfüllen Sie die Kriterien für den Beginn der Therapie, die eines der folgenden beinhalten:

  • Symptomatische Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schmerzen/Beschwerden, B-Symptome)
  • Bedrohte Endorganfunktion
  • Progressive Zytopenien (Leukopenie [WBC < 1.000/µL] ODER Hämoglobin < 10 g/dl ODER Thrombozyten < 100.000/µL)
  • Stetiger Verlauf
  • Massive Krankheit (eine Stelle mindestens 7 cm oder mindestens vier Stellen von 3 cm)
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Im Rahmen des Einwilligungs-/Screening-Prozesses ein fundiertes Gespräch mit dem Prüfarzt geführt haben, das Informationen zu Behandlungen für diese Erkrankungen mit bekanntem klinischem Nutzen enthielt, und es wurde dokumentiert, dass der Patient auf zugelassene verfügbare Therapien verzichtet
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt sein
• Haben Sie eine messbare Fludeoxyglucose F-18 (FDG)-avid nodale Erkrankung, einschließlich mindestens 1 Krankheitsstelle mit einer Länge von mindestens 1,5 cm in der längsten Abmessung auf Computertomographie (CT) oder FDG-Positronenemissionstomographie (PET) oder FDG-avid extra nodal messbare Stelle mit einer Länge von mindestens 1,0 cm in der längsten Abmessung
• einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala (PS) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/uL, außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom
• Blutplättchen >= 75.000/μl außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom oder Hypersplenismus
• Hämoglobin >= 8 g/dl außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom ohne Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlung
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 40 ml/min; Hinweis: Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit können aufgenommen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN) oder ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt, oder der Patient hat bei der Aufarbeitung einen Antiphospholipid-Antikörper
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von = < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunutuzimab oder 6 führen Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (= < 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und /oder Gebärmutter). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von =< 1 % pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis während des Screeningzeitraums. Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, müssen keinen Schwangerschaftstest machen
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert: Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer währenddessen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Behandlungsdauer und für mindestens 5 Monate nach der letzten Behandlung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden zur Verhinderung einer Arzneimittelexposition. Männliche Patienten, die eine Erhaltung der Fertilität in Betracht ziehen, sollten vor der Studienbehandlung eine Samenbank einlagern
• Patienten, die Wirkstoffe einnehmen, die CYP3A4 modulieren, sollten sich darüber im Klaren sein, dass diese Wirkstoffe verboten sind, wenn sie eine Behandlung in Teil B erfordern, und dass sie für mindestens 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden müssen, um mit Teil B fortzufahren

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation für eine der einzelnen Komponenten dieses Regimes oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
• Vorherige systemische Behandlung des Lymphoms mit Ausnahme von Kortikosteroiden, wie unten beschrieben. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass diese Stelle nicht als messbare Stelle zur Beurteilung des Ansprechens verwendet wird
• Absolute Lymphozytenzahl > 5000/µL

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer fernen Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den Hauptprüfarzt für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können für diese Studie in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Vorherige solide Organtransplantation
• Aktuelle periphere Neuropathie Grad >1 durch klinische Untersuchung oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
• Vorherige Anwendung eines monoklonalen Antikörpers innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von Zyklus 1; jede Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1; Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
• Die frühere Anwendung von Kortikosteroiden bei Erkrankungen, die mit einem Lymphom in Verbindung stehen oder nicht, ist zulässig, vorausgesetzt, dass seit der letzten Dosis und dem Beginn der Studientherapie mindestens 14 Tage vergangen sind, mit Ausnahme von Patienten, die eine Prämedikation mit Kortikosteroiden für die intravenöse Kontrastmittelverabreichung benötigen

• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, außer mit Genehmigung des Hauptprüfarztes. Ohne besonderen Verzicht sind förderfähig:

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit bösartigen Erkrankungen, die angemessen mit kurativer Absicht behandelt wurden und die bösartigen Erkrankungen ohne Behandlung für >= 2 Jahre vor der Aufnahme in Remission hatten, sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit niedriggradigem Prostatakrebs im Frühstadium (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2), die zu keinem Zeitpunkt vor der Studie eine Therapie benötigen, sind teilnahmeberechtigt
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z instabile Angina pectoris) oder Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Anamnese)
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1), außer zur Diagnose
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant ist
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts), die eine systemische Behandlung erfordert. Die Patienten können während der Infektionsbehandlung mit dem Screening fortfahren, aber die systemische Behandlung muss bis Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein

• Positive Testergebnisse für eine chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Serologie):

  * Patienten mit okkulter oder früherer Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich monatlichen DNA-Tests und einer geeigneten antiviralen Therapie zu unterziehen, wie es der institutionelle Standard vorschreibt

• Positive Testergebnisse für Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-serologischer Test)

  * Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Geschichte des unkontrollierten menschlichen Immunschwächevirus (HIV)

  * Patienten mit bekannter HIV-Diagnose müssen eine nicht nachweisbare Viruslast haben und eine antiretrovirale Therapie erhalten

• Patienten mit einer Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie
• Geschichte der bekannten Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Geschichte des chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV)
• Geschichte der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) oder des Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS)
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während des Studiums schwanger zu werden