Мосунетузумаб с полатузумабом ведотином и обинутузумабом или без них для лечения нелеченной индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

• Диагноз индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы без предшествующей системной терапии.

  * Допустимые гистологические исследования, основанные на классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г., включают:

  • Фолликулярная лимфома (степень 1-2 или 3а)
  • Лимфома маргинальной зоны. Пациенты с подтипом лимфомы маргинальной зоны (MZL), ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), могут иметь рецидив или рефрактерное заболевание после курса антибиотикотерапии.

• Соответствуют критериям для начала терапии, которые включают одно из следующего:

  • Симптоматическое заболевание (включая, помимо прочего, боль/дискомфорт, b-симптомы)
  • Угрожающая функция органов-мишеней
  • Прогрессирующая цитопения (лейкопения [лейкоциты < 1000/мкл] ИЛИ гемоглобин < 10 г/дл ИЛИ тромбоциты < 100 000/мкл)
  • Устойчивый прогресс
  • Объемное заболевание (один участок не менее 7 см или не менее четырех участков по 3 см)
  • Гепатомегалия
  • Спленомегалия
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
• Провели информированное обсуждение с исследователем в рамках процесса согласия/скрининга, которое включало информацию о лечении этих состояний с известной клинической пользой, и есть документально подтвержденное понимание того, что пациент отказывается от утвержденных доступных методов лечения.
• Быть >= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Имеют поддающееся измерению узловое заболевание, связанное с флудеоксиглюкозой F-18 (ФДГ), в том числе по крайней мере 1 участок заболевания размером не менее 1,5 см в самом длинном измерении на компьютерной томографии (КТ) или ФДГ-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), или экстранодальное заболевание, связанное с ФДГ. измеряемый участок размером не менее 1,0 см в самом длинном измерении
• Иметь статус производительности 0-2 по шкале производительности ECOG (PS)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой
• Тромбоциты >= 75 000/мкл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой или гиперспленизмом
• Гемоглобин >= 8 г/дл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой без переливания эритроцитов (эритроцитов) в течение 14 дней после первого лечения
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 40 мл/мин; Примечание. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (пациенты с подтвержденной болезнью Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин = < 3,0 x ВГН) или ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)] (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с поражением печени
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, или если у субъекта при обследовании выявлены антифосфолипидные антитела.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач = < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы мосунутузимаба или 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (=<12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и /или матки). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат сывороточного теста на беременность во время скринингового периода. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, не обязаны проходить тест на беременность.
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение не менее 5 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами предотвращения воздействия наркотиков. Пациенты мужского пола, рассматривающие возможность сохранения фертильности, должны хранить сперму перед исследуемым лечением.
• Пациенты, получающие препараты, модулирующие CYP3A4, должны знать, что эти препараты запрещены, если они требуют лечения по Части B, и требуют отмены в течение как минимум 5 периодов полувыведения, чтобы перейти к Части B.

Критерий исключения:

• Противопоказания к любому из отдельных компонентов этой схемы лечения или тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе, или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
• Предшествующее системное лечение лимфомы, за исключением кортикостероидов, как указано ниже. Предварительная лучевая терапия разрешена при условии, что это место не используется в качестве измеримого места для оценки ответа.
• Абсолютное количество лимфоцитов > 5000/мкл

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием могут быть допущены к включению после обсуждения с главным исследователем и его подтверждения. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты со связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией в анамнезе могут иметь право на участие в этом исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Предшествующая трансплантация солидных органов
• Текущая периферическая невропатия >1 степени по данным клинического обследования или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута
• Предшествующее использование любого моноклонального антитела в течение 3 месяцев после начала цикла 1; любая исследуемая терапия в течение 28 дней до начала цикла 1; вакцинация живыми вакцинами в течение 28 дней до начала цикла 1
• Предварительное применение кортикостероидов при состояниях, связанных или не связанных с лимфомой, разрешено при условии, что с момента последней дозы и начала исследуемой терапии прошло не менее 14 дней, за исключением пациентов, которым требуется премедикация кортикостероидами для внутривенного введения контраста.

• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, кроме как с разрешения главного исследователя. Следующие категории имеют право без специального отказа:

  • Пациенты с историей радикально леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы или меланомы кожи или карциномы шейки матки in situ в любое время до начала исследования имеют право на участие.
  • Пациенты с любым злокачественным новообразованием, соответствующим образом пролеченные с целью излечения, и злокачественное новообразование находилось в стадии ремиссии без лечения в течение >= 2 лет до включения в исследование.
  • Пациенты с низкодифференцированным раком предстательной железы на ранней стадии (6 баллов по шкале Глисона или ниже, стадия 1 или 2), которым не требуется терапия в любое время до начала исследования, имеют право на участие.
• Доказательства тяжелых, неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезные сердечно-сосудистые заболевания (такие как сердечные заболевания класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия) или заболевание легких (включая обструктивную болезнь легких и бронхоспазм в анамнезе)
• Недавняя серьезная операция (в течение 4 недель до начала цикла 1), за исключением диагностики
• Наличие в анамнезе или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми.
• Известные активные бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные, паразитарные или другие инфекции (за исключением грибковых поражений ногтевых лож), требующие системного лечения. Пациенты могут пройти скрининг во время лечения инфекции, но системное лечение должно быть завершено к 1 дню 1 цикла.

• Положительные результаты теста на хроническую инфекцию гепатита В (определяется как положительная серология поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]):

  * Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией гепатита В (определяемой как положительное общее количество основных антител к гепатиту В и отрицательный HBsAg) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) не определяется во время скрининга. Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК и соответствующую противовирусную терапию, как указано в стандарте учреждения.

• Положительные результаты теста на гепатит С (серологическое тестирование на антитела к вирусу гепатита С (HCV))

  * Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История неконтролируемого вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

  * Пациенты с установленным диагнозом ВИЧ должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку и получать антиретровирусную терапию.

• Пациенты с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией в анамнезе
• История известного поражения центральной нервной системы
• История хронического активного вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ)
• История гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH) или синдрома активации макрофагов (MAS)
• Беременность или лактация или намерение забеременеть во время исследования