Mosunetuzumab med eller uten polatuzumab vedotin og obinutuzumab for behandling av ubehandlet indolent B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av indolent B-celle non-Hodgkin lymfom uten tidligere systemisk terapi.

  * Kvalifiserte histologier basert på 2016 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering inkluderer:

  • Follikulært lymfom (grad 1-2 eller 3a)
  • Marginal sone lymfom. Pasienter med slimhinne-assosiert lymfoidvev (MALT) subtype av marginal sone lymfom (MZL) kan ha residiverende eller refraktær sykdom etter et kurs med antibiotikabehandling

• Oppfyll kriterier for oppstart av terapi som inkluderer ett av følgende:

  • Symptomatisk sykdom (inkludert men ikke begrenset til smerte/ubehag, b-symptomer)
  • Truet endeorganfunksjon
  • Progressive cytopenier (leukopeni [WBC < 1 000/uL] ELLER hemoglobin < 10 g/dL ELLER blodplater < 100 000/uL)
  • Jevn progresjon
  • Voluminøs sykdom (ett sted minst 7 cm eller minst fire steder på 3 cm)
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken
• Har hatt en informert diskusjon med etterforskeren som en del av samtykke/screeningsprosessen som inkluderte informasjon om behandlinger for disse tilstandene med kjent klinisk nytte, og det er dokumentert forståelse for at pasienten avstår fra godkjente tilgjengelige terapier
• Være >= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Ha målbar fludeoksyglukose F-18 (FDG)-avid nodalsykdom, inkludert minst 1 sykdomssted som måler minst 1,5 cm i lengste dimensjon på computertomografi (CT) eller FDG-positronemisjonstomografi (PET), eller FDG-avid ekstra nodal målbart sted som måler minst 1,0 cm i lengste dimensjon
• Ha en ytelsesstatus på 0-2 på ECOG Performance Scale (PS)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL unntatt i tilfeller av marginfiltrasjon av lymfom
• Blodplater >= 75 000/mcL unntatt i tilfeller av marginfiltrasjon ved lymfom eller hypersplenisme
• Hemoglobin >= 8 g/dL unntatt i tilfeller av marginfiltrasjon ved lymfom uten transfusjon av røde blodlegemer (RBC) innen 14 dager etter første behandling
• Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min; Merk: Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (pasienter med dokumentert Gilbert-sykdom kan bli registrert hvis total bilirubin =< 3,0 x ULN) eller ELLER direkte bilirubin =< ULN for personer med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT)] (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for personer med leverpåvirkning
• International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, eller det er vist at forsøkspersonen har et antifosfolipidantistoff under opparbeiding
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på =< 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose mosunutuzimab eller 6 måneder etter siste dose med obinutuzumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (=< 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og /eller livmor). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på =< 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• For kvinner i fertil alder, et negativt serumgraviditetstestresultat under screeningsperioden. Kvinner som anses å ikke være i fertil alder, er ikke pålagt å ta en graviditetstest
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste behandling. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable metoder for å forhindre eksponering av medikamenter. Mannlige pasienter som vurderer bevaring av fruktbarhet bør sette sædceller før studiebehandling
• Pasienter på midler som modulerer CYP3A4 bør være klar over at disse midlene er forbudt hvis de krever behandling i del B, og krever seponering i minst 5 halveringstider for å fortsette med del B

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikasjon til noen av de individuelle komponentene i dette regimet eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer, eller kjent følsomhet eller allergi mot murine produkter
• Tidligere systemisk behandling for lymfom med unntak av kortikosteroider som skissert nedenfor. Forutgående strålebehandling er tillatt forutsatt at dette stedet ikke brukes som et målbart sted for å vurdere respons
• Absolutt antall lymfocytter > 5000/uL

• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom, granulomatresyndrom, Gugeners syndrom, Sjogrenillare syndrom multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en ekstern historie med, eller godt kontrollert autoimmun sykdom, kan være kvalifisert til å melde seg inn etter diskusjon med og bekreftelse av hovedetterforskeren. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien
  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien
  • Pasienter med en historie med sykdomsrelatert immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert for denne studien

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Tidligere solid organtransplantasjon
• Nåværende grad >1 perifer nevropati ved klinisk undersøkelse eller demyeliniserende form for Charcot-Marie-Tooth sykdom
• Tidligere bruk av ethvert monoklonalt antistoff innen 3 måneder etter starten av syklus 1; eventuell forsøksbehandling innen 28 dager før starten av syklus 1; vaksinasjon med levende vaksiner innen 28 dager før starten av syklus 1
• Tidligere bruk av kortikosteroider for tilstander relatert eller ikke relatert til lymfom er tillatt forutsatt at det har gått minst 14 dager siden siste dose og oppstart av studieterapi, bortsett fra pasienter som trenger kortikosteroidpremedisinering for intravenøs kontrastadministrasjon

• Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultatene, unntatt med tillatelse fra hovedetterforskeren. Følgende er kvalifisert uten en spesifikk fraskrivelse:

  • Pasienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller melanom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen på et hvilket som helst tidspunkt før studien er kvalifisert.
  • Pasienter med en hvilken som helst malignitet behandlet med kurativ hensikt og maligniteten har vært i remisjon uten behandling i >= 2 år før innmelding er kvalifisert.
  • Pasienter med lavgradig prostatakreft i tidlig stadium (Gleason-score 6 eller lavere, stadium 1 eller 2) uten behov for behandling på noe tidspunkt før studien er kvalifisert
• Bevis på betydelige, ukontrollerte, samtidige sykdommer som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultater, inkludert signifikant kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, eller ustabil angina) eller lungesykdom (inkludert obstruktiv lungesykdom og historie med bronkospasmer)
• Nylig større operasjon (innen 4 uker før starten av syklus 1), annet enn for diagnose
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) som krever systemisk behandling. Pasienter kan fortsette med screening under behandling for infeksjon, men systemisk behandling må fullføres innen syklus 1 dag 1

• Positive testresultater for kronisk hepatitt B-infeksjon (definert som positivt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-serologi):

  * Pasienter med okkult eller tidligere hepatitt B-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff og negativt HBsAg) kan inkluderes dersom hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises på tidspunktet for screening. Disse pasientene må være villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing og passende antiviral terapi som angitt av institusjonsstandard

• Positive testresultater for hepatitt C (hepatitt C-virus (HCV) antistoffserologitesting)

  * Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Historie med ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV)

  * Pasienter med kjent diagnose av HIV må ha uoppdagbar viral belastning og være på antiretroviral behandling

• Pasienter med en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Historie med kjent involvering av sentralnervesystemet
• Historie med kronisk aktivt Epstein-Barr-virus (EBV)
• Anamnese med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) eller makrofagaktiveringssyndrom (MAS)
• Graviditet eller amming eller har tenkt å bli gravid under studiet