Mosunetuzumab met of zonder Polatuzumab Vedotin en Obinutuzumab voor de behandeling van onbehandeld indolent B-cel non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• Diagnose van indolent B-cel non-Hodgkin-lymfoom zonder voorafgaande systemische therapie.

  * In aanmerking komende histologieën op basis van de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 omvatten:

  • Folliculair lymfoom (graad 1-2 of 3a)
  • Marginale zone lymfoom. Patiënten met mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) subtype van marginale zone lymfoom (MZL) kunnen recidiverende of refractaire ziekte hebben na een antibioticakuur

• Voldoen aan criteria voor het starten van de therapie, waaronder een van de volgende:

  • Symptomatische ziekte (inclusief maar niet beperkt tot pijn/ongemak, b-symptomen)
  • Bedreigde eindorgaanfunctie
  • Progressieve cytopenieën (leukopenie [WBC < 1.000/uL] OF hemoglobine < 10 g/dL OF bloedplaatjes < 100.000/uL)
  • Gestage progressie
  • Volumineuze ziekte (één plaats van minstens 7 cm of minstens vier plaatsen van 3 cm)
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces
• Een weloverwogen gesprek met de onderzoeker hebben gehad als onderdeel van het toestemmings-/screeningproces dat informatie bevatte over behandelingen voor deze aandoeningen met bekend klinisch voordeel, en er is gedocumenteerd begrip dat de patiënt afziet van goedgekeurde beschikbare therapieën
• >= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Meetbare fludeoxyglucose F-18 (FDG)-gretige nodale ziekte hebben, waaronder ten minste 1 ziekteplaats met een lengte van ten minste 1,5 cm op computertomografie (CT) of FDG-positronemissietomografie (PET), of FDG-avid extra nodal meetbare plaats met een lengte van ten minste 1,0 cm
• Een prestatiestatus hebben van 0-2 op de ECOG Performance Scale (PS)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/uL behalve in gevallen van merginfiltratie door lymfoom
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl behalve in gevallen van merginfiltratie door lymfoom of hypersplenisme
• Hemoglobine >= 8 g/dl behalve in gevallen van merginfiltratie door lymfoom zonder transfusie van rode bloedcellen (RBC) binnen 14 dagen na de eerste behandeling
• Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 40 ml/min; Opmerking: de creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) (Patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert kunnen worden ingeschreven als totaal bilirubine =< 3,0 x ULN) of OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT)] (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt, of proefpersoon een antifosfolipide-antilichaam heeft bij onderzoek
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van =< 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis mosunutuzimab of 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (=< 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en /of baarmoeder). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van =< 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatief serumzwangerschapstestresultaat tijdens de screeningperiode. Vrouwen van wie wordt aangenomen dat ze niet zwanger kunnen worden, hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste behandeling. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen acceptabele methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen. Mannelijke patiënten die het behoud van de vruchtbaarheid overwegen, dienen sperma op te slaan vóór de studiebehandeling
• Patiënten die middelen gebruiken die CYP3A4 moduleren, moeten zich ervan bewust zijn dat deze middelen verboden zijn als ze behandeling in Deel B vereisen, en stopzetting gedurende ten minste 5 halfwaardetijden nodig hebben om door te gaan met Deel B

Uitsluitingscriteria:

• Contra-indicatie voor een van de afzonderlijke componenten van dit regime of voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen, of bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten
• Voorafgaande systemische behandeling van lymfoom, met uitzondering van corticosteroïden zoals hieronder beschreven. Voorafgaande radiotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat deze site niet wordt gebruikt als een meetbare site om de respons te beoordelen
• Absoluut aantal lymfocyten > 5000/uL

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain Barre, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een verre geschiedenis van auto-immuunziekte of een goed onder controle gehouden auto-immuunziekte kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met en bevestiging door de hoofdonderzoeker. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen voor deze studie
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immune hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen voor deze studie

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Voorafgaande solide orgaantransplantatie
• Huidige graad >1 perifere neuropathie door klinisch onderzoek of demyeliniserende vorm van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth
• Voorafgaand gebruik van een monoklonaal antilichaam binnen 3 maanden na het begin van cyclus 1; elke experimentele therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van cyclus 1; vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van cyclus 1
• Voorafgaand gebruik van corticosteroïden voor aandoeningen die al dan niet verband houden met lymfoom is toegestaan, op voorwaarde dat er ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis en het begin van de studietherapie, behalve voor patiënten die premedicatie met corticosteroïden nodig hebben voor IV-contrasttoediening

• Geschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, behalve met toestemming van de hoofdonderzoeker. Het volgende komt in aanmerking zonder een specifieke vrijstelling:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of melanoom van de huid of in situ carcinoom van de cervix op enig moment voorafgaand aan het onderzoek komen in aanmerking.
  • Patiënten met een maligniteit die op de juiste wijze zijn behandeld met curatieve intentie en waarbij de maligniteit >= 2 jaar voorafgaand aan inschrijving in remissie is geweest zonder behandeling, komen in aanmerking.
  • Patiënten met laaggradige prostaatkanker in een vroeg stadium (Gleason-score 6 of lager, stadium 1 of 2) die op enig moment voorafgaand aan het onderzoek geen therapie nodig hebben, komen in aanmerking
• Bewijs van significante, ongecontroleerde, bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, waaronder significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, of onstabiele angina pectoris) of longziekte (waaronder obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasmen)
• Recente grote operatie (binnen 4 weken voor aanvang van cyclus 1), anders dan voor diagnose
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat volgens de onderzoeker klinisch significant is
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) die systemische behandeling vereist. Patiënten kunnen doorgaan met screening tijdens de behandeling voor infectie, maar de systemische behandeling moet in cyclus 1 dag 1 voltooid zijn

• Positieve testresultaten voor chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-serologie):

  * Patiënten met een occulte of eerdere hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als hepatitis B-virus (HBV) desoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar is op het moment van screening. Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijks DNA-testen en passende antivirale therapie te ondergaan, zoals aangegeven door de institutionele norm

• Positieve testresultaten voor hepatitis C (hepatitis C-virus (HCV) antilichaamserologietest)

  * Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Geschiedenis van ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

  * Patiënten met een bekende diagnose van hiv moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en antiretrovirale therapie krijgen

• Patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
• Geschiedenis van bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Geschiedenis van chronisch actief Epstein-Barr-virus (EBV)
• Geschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) of macrofaagactiveringssyndroom (MAS)
• Zwangerschap of borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens de studie