Mosunetuzumabe com ou sem Polatuzumabe Vedotin e Obinutuzumabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin indolente de células B não tratado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de linfoma não Hodgkin indolente de células B sem terapia sistêmica prévia.

  * As histologias elegíveis com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016 incluem:

  • Linfoma folicular (grau 1-2 ou 3a)
  • Linfoma de zona marginal. Pacientes com tecido linfóide associado à mucosa (MALT) subtipo de linfoma de zona marginal (MZL) podem ter recidiva ou doença refratária após um curso de antibioticoterapia

• Atender aos critérios para o início da terapia que incluem um dos seguintes:

  • Doença sintomática (incluindo, entre outros, dor/desconforto, sintomas b)
  • Função de órgão-alvo ameaçada
  • Citopenias progressivas (leucopenia [WBC < 1.000/uL] OU hemoglobina < 10 g/dL OU plaquetas < 100.000/uL)
  • Progressão constante
  • Doença volumosa (um local de pelo menos 7 cm ou pelo menos quatro locais de 3 cm)
  • hepatomegalia
  • Esplenomegalia
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
• Teve uma discussão informada com o investigador como parte do processo de consentimento/triagem que incluiu informações sobre tratamentos para essas condições com benefício clínico conhecido, e há um entendimento documentado de que o paciente está renunciando às terapias disponíveis aprovadas
• Ter >= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Ter doença nodal ávida por fluooxiglicose F-18 (FDG) mensurável, incluindo pelo menos 1 local da doença medindo pelo menos 1,5 cm na dimensão mais longa na tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons FDG (PET), ou extra nodal ávido por FDG local mensurável medindo pelo menos 1,0 cm na dimensão mais longa
• Ter um status de desempenho de 0-2 na Escala de Desempenho ECOG (PS)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/uL, exceto em casos de infiltração medular por linfoma
• Plaquetas >= 75.000/mcL exceto nos casos de infiltração medular por linfoma ou hiperesplenismo
• Hemoglobina >= 8 g/dL, exceto em casos de infiltração medular por linfoma sem transfusão de hemácias (RBC) até 14 dias após o primeiro tratamento
• Depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min; Nota: A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (Pacientes com doença de Gilbert documentada podem ser inscritos se bilirrubina total =< 3,0 x LSN) ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT)] (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN para indivíduos com envolvimento hepático
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, ou caso seja demonstrado que o sujeito tem um anticorpo antifosfolípide no exame
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha de =< 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de mosunutuzimab ou 6 meses após a última dose de obinutuzumabe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (=< 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e /ou útero). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de =< 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis
• Para mulheres com potencial para engravidar, resultado negativo do teste de gravidez no soro durante o período de triagem. As mulheres consideradas sem potencial para engravidar não são obrigadas a fazer um teste de gravidez
• Para os homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após o último tratamento. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​para prevenir a exposição à droga. Pacientes do sexo masculino que consideram a preservação da fertilidade devem armazenar esperma antes do tratamento do estudo
• Os pacientes em uso de agentes que modulam o CYP3A4 devem estar cientes de que esses agentes são proibidos se exigirem tratamento na Parte B e exigirem a descontinuação por pelo menos 5 meias-vidas para prosseguir com a Parte B

Critério de exclusão:

• Contra-indicação a qualquer um dos componentes individuais deste regime ou histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos, ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos
• Tratamento sistêmico prévio para linfoma com exceção de corticosteróides conforme descrito abaixo. A radioterapia prévia é permitida desde que este local não seja usado como um local mensurável para avaliar a resposta
• Contagem absoluta de linfócitos > 5000/uL

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história remota ou doença autoimune bem controlada podem ser elegíveis para inscrição após discussão e confirmação pelo investigador principal. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo
  • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis para este estudo

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Transplante prévio de órgão sólido
• Neuropatia periférica de grau atual >1 por exame clínico ou forma desmielinizante da doença de Charcot-Marie-Tooth
• Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal dentro de 3 meses do início do ciclo 1; qualquer terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do ciclo 1; vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias antes do início do ciclo 1
• O uso prévio de corticosteroides para condições relacionadas ou não relacionadas ao linfoma é permitido, desde que tenham decorrido pelo menos 14 dias desde a última dose e o início da terapia do estudo, exceto para pacientes que necessitam de pré-medicação com corticosteroides para administração de contraste IV

• História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, exceto com a permissão do investigador principal. Os seguintes são elegíveis sem uma renúncia específica:

  • Pacientes com histórico de carcinoma de células basais ou escamosas tratado curativamente ou melanoma da pele ou carcinoma in situ do colo do útero em qualquer momento antes do estudo são elegíveis.
  • Pacientes com qualquer malignidade adequadamente tratados com intenção curativa e a malignidade esteve em remissão sem tratamento por >= 2 anos antes da inscrição são elegíveis.
  • Pacientes com câncer de próstata de baixo grau em estágio inicial (escore de Gleason 6 ou inferior, Estágio 1 ou 2) sem necessidade de terapia em nenhum momento antes do estudo são elegíveis
• Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável) ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas antes do início do ciclo 1), exceto para diagnóstico
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) que requer tratamento sistêmico. Os pacientes podem prosseguir com a triagem durante o tratamento para infecção, mas o tratamento sistêmico deve ser concluído no ciclo 1 dia 1

• Resultados de testes positivos para infecção crônica por hepatite B (definida como sorologia positiva para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]):

  * Pacientes com infecção oculta ou prévia por hepatite B (definida como anticorpo nuclear total positivo para hepatite B e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável no momento da triagem. Esses pacientes devem estar dispostos a se submeter a testes mensais de DNA e terapia antiviral apropriada, conforme indicado pelo padrão institucional

• Resultados positivos do teste para hepatite C (testes de sorologia de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV))

  * Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucléico (RNA) HCV

• História de vírus da imunodeficiência humana (HIV) descontrolado

  * Pacientes com diagnóstico conhecido de HIV devem ter carga viral indetectável e estar em terapia antirretroviral

• Pacientes com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva
• História de envolvimento conhecido do sistema nervoso central
• História de vírus Epstein-Barr (EBV) ativo crônico
• História de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) ou síndrome de ativação de macrófagos (MAS)
• Gravidez ou lactação ou intenção de engravidar durante o estudo