Mosunetuzumab s nebo bez Polatuzumab Vedotin a Obinutuzumab pro léčbu neléčeného indolentního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza indolentního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu bez předchozí systémové léčby.

  * Vhodné histologie založené na klasifikaci Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016 zahrnují:

  • Folikulární lymfom (stupeň 1-2 nebo 3a)
  • Lymfom okrajové zóny. Pacienti se subtypem lymfomu marginální zóny (MZL) se sliznicí (MALT) mohou mít relabující nebo refrakterní onemocnění po léčbě antibiotiky

• Splňte kritéria pro zahájení terapie, která zahrnují jedno z následujících:

  • Symptomatické onemocnění (včetně, ale bez omezení na bolest/nepohodlí, b-symptomy)
  • Ohrožená funkce koncových orgánů
  • Progresivní cytopenie (leukopenie [WBC < 1 000/ul] NEBO hemoglobin < 10 g/dl NEBO krevní destičky < 100 000/ul)
  • Stálý postup
  • Objemové onemocnění (jedno místo alespoň 7 cm nebo alespoň čtyři místa 3 cm)
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Provedli informovanou diskusi s vyšetřovatelem v rámci procesu souhlasu/screeningu, který zahrnoval informace o léčbě těchto stavů se známým klinickým přínosem, a existuje zdokumentované pochopení, že se pacient vzdává schválených dostupných terapií
• Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let
• Mít měřitelné uzlinové onemocnění avidní fludeoxyglukózou F-18 (FDG), včetně alespoň 1 místa onemocnění, které měří nejméně 1,5 cm v nejdelším rozměru na počítačové tomografii (CT) nebo FDG-pozitronové emisní tomografii (PET), nebo FDG-avidní extra nodální měřitelné místo měřící nejméně 1,0 cm v nejdelším rozměru
• Mít výkonnostní stav 0-2 na ECOG Performance Scale (PS)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/ul s výjimkou případů infiltrace dřeně lymfomem
• Krevní destičky >= 75 000/mcL s výjimkou případů infiltrace dřeně lymfomem nebo hypersplenismem
• Hemoglobin >= 8 g/dl s výjimkou případů infiltrace dřeně lymfomem bez transfuze červených krvinek (RBC) během 14 dnů od první léčby
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 40 ml/min; Poznámka: Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (Pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud celkový bilirubin =< 3,0 x ULN) nebo NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT)] (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s postižením jater
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií nebo pokud se u subjektu při vyšetření neprokáže antifosfolipidová protilátka
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání =< 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce mosunutuzimab nebo 6 měsíce po poslední dávce obinutuzumabu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (=< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a /nebo děloha). Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání =< 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• U žen ve fertilním věku negativní výsledek těhotenského testu v séru během období screeningu. Ženy, které nejsou považovány za osoby ve fertilním věku, nemusí mít těhotenský test
• Pro muže: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s upuštěním od darování spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami v plodném věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebné období a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední léčbě. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody prevence expozice léku. Pacienti mužského pohlaví, kteří uvažují o zachování fertility, by měli před studijní léčbou uložit sperma
• Pacienti užívající látky, které modulují CYP3A4, by si měli být vědomi toho, že tyto látky jsou zakázány, pokud vyžadují léčbu v části B, a vyžadují přerušení na alespoň 5 poločasů, aby mohli pokračovat v části B

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace jakékoli jednotlivé složky tohoto režimu nebo anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známá citlivost nebo alergie na myší produkty
• Předchozí systémová léčba lymfomu s výjimkou kortikosteroidů, jak je uvedeno níže. Předchozí radioterapie je povolena za předpokladu, že toto místo není použito jako měřitelné místo pro hodnocení odpovědi
• Absolutní počet lymfocytů > 5000/ul

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův Barreův syndrom, Guillainův syndrom roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním mohou být způsobilí k zařazení po diskusi a potvrzení hlavním zkoušejícím. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu
  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii
  • Do této studie mohou být vhodní pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Předchozí transplantace pevných orgánů
• Aktuální stupeň >1 periferní neuropatie podle klinického vyšetření nebo demyelinizační forma choroby Charcot-Marie-Tooth
• předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky během 3 měsíců od začátku cyklu 1; jakákoliv hodnocená terapie během 28 dnů před začátkem cyklu 1; očkování živými vakcínami během 28 dnů před začátkem cyklu 1
• Předchozí použití kortikosteroidů u stavů souvisejících nebo nesouvisejících s lymfomem je povoleno za předpokladu, že od poslední dávky a zahájení studijní terapie uplynulo alespoň 14 dní, s výjimkou pacientů, kteří vyžadují premedikaci kortikosteroidy pro intravenózní podání kontrastní látky

• Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit shodu s protokolem nebo interpretaci výsledků, s výjimkou povolení hlavního zkoušejícího. Následující jsou způsobilé bez konkrétního zproštění:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s anamnézou kurativního bazálního nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku kdykoli před studií.
  • Způsobilí jsou pacienti s jakoukoli malignitou, která byla vhodně léčena s kurativním záměrem a malignita byla v remisi bez léčby po dobu >= 2 let před zařazením.
  • Pacienti s nízkým stupněm rakoviny prostaty v časném stadiu (Gleasonovo skóre 6 nebo nižší, stadium 1 nebo 2) bez nutnosti terapie kdykoli před studií jsou způsobilí
• Důkazy o významných, nekontrolovaných, doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo plicní onemocnění (včetně obstrukčního plicního onemocnění a bronchospasmu v anamnéze)
• Nedávný velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů před začátkem cyklu 1), jiný než pro diagnózu
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek), která vyžaduje systémovou léčbu. Pacienti mohou během léčby infekce pokračovat ve screeningu, ale systémová léčba musí být dokončena do cyklu 1 den 1

• Pozitivní výsledky testů na chronickou infekci hepatitidy B (definované jako pozitivní sérologie povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]):

  * Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidou B (definovanou jako pozitivní celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B a negativní HBsAg) mohou být zahrnuti, pokud není deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) v době screeningu detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podrobit se měsíčnímu testování DNA a vhodné antivirové léčbě, jak je indikováno ústavním standardem

• Pozitivní výsledky testu na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti viru hepatitidy C (HCV))

  * Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza viru nekontrolované lidské imunodeficience (HIV)

  * Pacienti se známou diagnózou HIV musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a být na antiretrovirové léčbě

• Pacienti s progresivní multifokální leukoencefalopatií v anamnéze
• Historie známého postižení centrálního nervového systému
• Historie chronického aktivního viru Epstein-Barrové (EBV)
• Historie hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH) nebo syndromu aktivace makrofágů (MAS)
• Těhotenství nebo kojení nebo záměr otěhotnět během studie