Mosunetuzumab con o senza Polatuzumab Vedotin e Obinutuzumab per il trattamento del linfoma non Hodgkin indolente a cellule B non trattato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente senza precedente terapia sistemica.

  * Le istologie idonee basate sulla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 includono:

  • Linfoma follicolare (grado 1-2 o 3a)
  • Linfoma della zona marginale. I pazienti con sottotipo di tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) di linfoma della zona marginale (MZL) possono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo un ciclo di terapia antibiotica

• Soddisfare i criteri per l'inizio della terapia che includono uno dei seguenti:

  • Malattia sintomatica (inclusi ma non limitati a dolore/disagio, sintomi b)
  • Funzione dell'organo terminale minacciata
  • Citopenie progressive (leucopenia [WBC < 1.000/uL] O emoglobina < 10 g/dL O piastrine < 100.000/uL)
  • Progressione costante
  • Malattia voluminosa (un sito di almeno 7 cm o almeno quattro siti di 3 cm)
  • Epatomegalia
  • Splenomegalia
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
• Avere avuto una discussione informata con lo sperimentatore come parte del processo di consenso/screening che includeva informazioni sui trattamenti per queste condizioni con benefici clinici noti, ed è documentata la comprensione che il paziente sta rinunciando alle terapie disponibili approvate
• Avere >= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Avere una malattia nodale avida di fluorodesossiglucosio F-18 (FDG), compreso almeno 1 sito di malattia che misura almeno 1,5 cm nella dimensione più lunga alla tomografia computerizzata (TC) o alla tomografia a emissione di positroni (PET) di FDG o extranodale avido di FDG sito misurabile che misura almeno 1,0 cm nella dimensione più lunga
• Avere un performance status di 0-2 sulla ECOG Performance Scale (PS)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/uL tranne nei casi di infiltrazione midollare da parte del linfoma
• Piastrine >= 75.000/mcL tranne nei casi di infiltrazione midollare da linfoma o ipersplenismo
• Emoglobina >= 8 g/dL tranne nei casi di infiltrazione midollare da linfoma senza trasfusione di globuli rossi (RBC) entro 14 giorni dal primo trattamento
• Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min; Nota: la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con malattia di Gilbert documentata possono essere arruolati se bilirubina totale = < 3,0 x ULN) o bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT)] (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN per soggetti con coinvolgimento epatico
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, o il soggetto ha dimostrato di avere un anticorpo antifosfolipide durante l'esame
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento di =< 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose mosunutuzimab o 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (=< 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e /o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di =<1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Per le donne in età fertile, un risultato negativo del test di gravidanza su siero durante il periodo di screening. Le donne considerate non in età fertile non sono tenute a sottoporsi a un test di gravidanza
• Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso del preservativo e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con partner di sesso femminile in età fertile o partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultimo trattamento. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono metodi accettabili per prevenire l'esposizione al farmaco. I pazienti di sesso maschile che considerano la conservazione della fertilità devono depositare lo sperma prima del trattamento in studio
• I pazienti che assumono agenti che modulano il CYP3A4 devono essere consapevoli che questi agenti sono proibiti se richiedono il trattamento nella Parte B e richiedono l'interruzione per almeno 5 emivite per procedere con la Parte B

Criteri di esclusione:

• Controindicazione a uno qualsiasi dei singoli componenti di questo regime o anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini, o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini
• Precedente trattamento sistemico per il linfoma ad eccezione dei corticosteroidi come descritto di seguito. È consentita una precedente radioterapia a condizione che questo sito non sia utilizzato come sito misurabile per valutare la risposta
• Conta linfocitaria assoluta > 5000/uL

• Anamnesi di malattia autoimmune, incluse ma non limitate a miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

  • I pazienti con una storia remota o una malattia autoimmune ben controllata possono essere ammessi all'arruolamento dopo discussione e conferma da parte del ricercatore principale. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio
  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio
  • I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere ammissibili a questo studio

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
• Pregresso trapianto di organi solidi
• Neuropatia periferica di grado attuale >1 all'esame clinico o forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 3 mesi dall'inizio del ciclo 1; qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del ciclo 1; vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del ciclo 1
• È consentito l'uso precedente di corticosteroidi per condizioni correlate o non correlate al linfoma, a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima dose e dall'inizio della terapia in studio, ad eccezione dei pazienti che richiedono una premedicazione con corticosteroidi per la somministrazione di contrasto EV

• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati se non con il permesso del ricercatore principale. Sono ammissibili senza deroga specifica:

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose trattato in modo curativo o melanoma della pelle o carcinoma in situ della cervice in qualsiasi momento prima dello studio.
  • Sono ammissibili i pazienti con qualsiasi tumore maligno opportunamente trattato con intento curativo e il tumore maligno è stato in remissione senza trattamento per >= 2 anni prima dell'arruolamento.
  • Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico di basso grado in stadio iniziale (punteggio di Gleason 6 o inferiore, stadio 1 o 2) senza necessità di terapia in qualsiasi momento prima dello studio
• Evidenza di malattie significative, non controllate e concomitanti che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, incluse malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile) o malattie polmonari (incluse malattie polmonari ostruttive e anamnesi di broncospasmo)
• Recente intervento chirurgico importante (entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1), diverso dalla diagnosi
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anomalo clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) che richiede un trattamento sistemico. I pazienti possono procedere con lo screening durante il trattamento per l'infezione, ma il trattamento sistemico deve essere completato entro il ciclo 1 giorno 1

• Risultati positivi del test per l'infezione da epatite B cronica (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]):

  * I pazienti con infezione da epatite B occulta o pregressa (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile al momento dello screening. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA e ad un'appropriata terapia antivirale come indicato dallo standard istituzionale

• Risultati positivi del test per l'epatite C (test sierologico degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV))

  * I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia del virus dell'immunodeficienza umana incontrollata (HIV)

  * I pazienti con diagnosi nota di HIV devono avere carica virale non rilevabile ed essere in terapia antiretrovirale

• Pazienti con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Storia di noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Storia del virus di Epstein-Barr attivo cronico (EBV)
• Storia di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) o sindrome da attivazione macrofagica (MAS)
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio