Mosunetuzumab med eller uden polatuzumab vedotin og obinutuzumab til behandling af ubehandlet indolent B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af indolent B-celle non-Hodgkin lymfom uden forudgående systemisk terapi.

  * Kvalificerede histologier baseret på 2016 World Health Organization (WHO) klassificering omfatter:

  • Follikulært lymfom (grad 1-2 eller 3a)
  • Marginal zone lymfom. Patienter med mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT) subtype af marginal zone lymfom (MZL) kan have recidiverende eller refraktær sygdom efter et kursus med antibiotikabehandling

• Opfyld kriterier for påbegyndelse af terapi, der omfatter et af følgende:

  • Symptomatisk sygdom (herunder men ikke begrænset til smerte/ubehag, b-symptomer)
  • Truet endeorgans funktion
  • Progressive cytopenier (leukopeni [WBC < 1.000/uL] ELLER hæmoglobin < 10 g/dL ELLER blodplader < 100.000/uL)
  • Stadig progression
  • Voluminøs sygdom (et sted mindst 7 cm eller mindst fire steder på 3 cm)
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har haft en informeret drøftelse med investigator som en del af samtykke/screeningsprocessen, der inkluderede information om behandlinger for disse tilstande med kendt klinisk fordel, og der er dokumenteret forståelse for, at patienten afstår fra godkendte tilgængelige behandlinger
• Være >= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Har målbar fludeoxyglucose F-18 (FDG)-avid nodal sygdom, inklusive mindst 1 sygdomssted, der måler mindst 1,5 cm i længste dimension på computertomografi (CT) eller FDG-positron emissionstomografi (PET) eller FDG-avid extra nodal målbart sted, der måler mindst 1,0 cm i længste dimension
• Har en præstationsstatus på 0-2 på ECOG Performance Scale (PS)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/uL undtagen i tilfælde af marv infiltration af lymfom
• Blodplader >= 75.000/mcL undtagen i tilfælde af marv infiltration af lymfom eller hypersplenisme
• Hæmoglobin >= 8 g/dL undtagen i tilfælde af marv infiltration af lymfom uden røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for 14 dage efter første behandling
• Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min; Bemærk: Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (patienter med dokumenteret Gilbert-sygdom kan tilmeldes, hvis total bilirubin =< 3,0 x ULN) eller ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT)] (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med leverpåvirkning
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia, eller forsøgspersonen har vist sig at have et antiphospholipid-antistof ved oparbejdning
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på =< 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis mosunutuzimab eller 6 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (=< 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og /eller livmoderen). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på =< 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• For kvinder i den fødedygtige alder, et negativt serumgraviditetstestresultat under screeningsperioden. Kvinder, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, skal ikke have en graviditetstest
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter sidste behandling. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender-, ægløsnings-, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable metoder til at forhindre lægemiddeleksponering. Mandlige patienter, der overvejer at bevare fertiliteten, bør samle sædceller før undersøgelsesbehandling
• Patienter på midler, der modulerer CYP3A4, skal være opmærksomme på, at disse midler er forbudte, hvis de kræver behandling i del B, og kræver seponering i mindst 5 halveringstider for at fortsætte med del B

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikation til nogen af ​​de individuelle komponenter i dette regime eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Forudgående systemisk behandling af lymfom med undtagelse af kortikosteroider som beskrevet nedenfor. Forudgående strålebehandling er tilladt, forudsat at dette sted ikke bruges som et målbart sted til at vurdere respons
• Absolut lymfocyttal > 5000/uL

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners syndrom, Sjogrenillas syndrom, Sjogrenillas syndrom. multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en fjern anamnese med eller velkontrolleret autoimmun sygdom kan være berettiget til at tilmelde sig efter drøftelse med og bekræftelse af den primære investigator. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse
  • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være kvalificerede til denne undersøgelse

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Forudgående solid organtransplantation
• Nuværende grad >1 perifer neuropati ved klinisk undersøgelse eller demyeliniserende form for Charcot-Marie-Tooth sygdom
• Forudgående brug af ethvert monoklonalt antistof inden for 3 måneder efter starten af ​​cyklus 1; enhver forsøgsbehandling inden for 28 dage før starten af ​​cyklus 1; vaccination med levende vacciner inden for 28 dage før starten af ​​cyklus 1
• Forudgående brug af kortikosteroider til tilstande relateret til eller ikke relateret til lymfom er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage siden sidste dosis og påbegyndelse af undersøgelsesterapi, undtagen for patienter, som kræver præmedicinering af kortikosteroider til intravenøs kontrastadministration

• Anamnese med anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, undtagen med tilladelse fra den primære investigator. Følgende er berettigede uden en specifik dispensation:

  • Patienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom eller melanom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelsen er kvalificerede.
  • Patienter med enhver malignitet, der er behandlet med kurativ hensigt, og maligniteten har været i remission uden behandling i >= 2 år før indskrivning er kvalificerede.
  • Patienter med lavgradig prostatacancer i tidligt stadie (Gleason-score 6 eller derunder, trin 1 eller 2) uden behov for behandling på noget tidspunkt før undersøgelsen er kvalificerede
• Evidens for signifikante, ukontrollerede, samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina) eller lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom og historie med bronkospasme)
• Nylig større operation (inden for 4 uger før starten af ​​cyklus 1), bortset fra til diagnose
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som er klinisk signifikant efter investigators mening
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge), som kræver systemisk behandling. Patienter kan fortsætte med screening under behandling for infektion, men systemisk behandling skal afsluttes med cyklus 1 dag 1

• Positive testresultater for kronisk hepatitis B-infektion (defineret som positivt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-serologi):

  * Patienter med okkult eller tidligere hepatitis B-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises på screeningstidspunktet. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test og passende antiviral behandling som angivet af institutionel standard

• Positive testresultater for hepatitis C (hepatitis C virus (HCV) antistofserologitest)

  * Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV)

  * Patienter med kendt diagnose af HIV skal have uopdagelig viral belastning og være i antiretroviral behandling

• Patienter med en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Historie om kendt involvering af centralnervesystemet
• Anamnese med kronisk aktiv Epstein-Barr Virus (EBV)
• Anamnese med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) eller makrofagaktiveringssyndrom (MAS)
• Graviditet eller amning eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen