Mosunetuzumab con o sin polatuzumab vedotina y obinutuzumab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B indolente no tratado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de linfoma no Hodgkin de células B indolente sin tratamiento sistémico previo.

  * Las histologías elegibles según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 incluyen:

  • Linfoma folicular (grado 1-2 o 3a)
  • Linfoma de la zona marginal. Los pacientes con tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) subtipo de linfoma de la zona marginal (MZL) pueden tener enfermedad recidivante o refractaria después de un curso de terapia con antibióticos

• Cumplir con los criterios para el inicio de la terapia que incluyen uno de los siguientes:

  • Enfermedad sintomática (incluidos, entre otros, dolor/malestar, síntomas b)
  • Función de órgano blanco amenazada
  • Citopenias progresivas (leucopenia [WBC < 1000/uL] O hemoglobina < 10 g/dL O plaquetas < 100 000/uL)
  • progresión constante
  • Enfermedad voluminosa (un sitio de al menos 7 cm o al menos cuatro sitios de 3 cm)
  • hepatomegalia
  • esplenomegalia
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Haber tenido una discusión informada con el investigador como parte del proceso de consentimiento/selección que incluyó información sobre los tratamientos para estas afecciones con beneficio clínico conocido, y existe un entendimiento documentado de que el paciente está renunciando a las terapias disponibles aprobadas.
• Tener >= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Tener enfermedad ganglionar ávida de fludesoxiglucosa F-18 (FDG) medible, incluido al menos 1 sitio de la enfermedad que mida al menos 1,5 cm en la dimensión más larga en una tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET) con FDG, o ganglio extra ávido de FDG sitio medible que mide al menos 1,0 cm en la dimensión más larga
• Tener un estado de rendimiento de 0-2 en la escala de rendimiento ECOG (PS)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.000/uL excepto en casos de infiltración medular por linfoma
• Plaquetas >= 75.000/mcL excepto en casos de infiltración medular por linfoma o hiperesplenismo
• Hemoglobina >= 8 g/dL excepto en casos de infiltración de la médula por linfoma sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) dentro de los 14 días del primer tratamiento
• Aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 40 ml/min; Nota: el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 X límite superior de lo normal (ULN) (los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden inscribirse si la bilirrubina total =< 3,0 x ULN) o bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT)] (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con compromiso hepático
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, o se demuestre que el sujeto tiene un anticuerpo antifosfolípido en el estudio
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de =< 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de mosunutuzimab o 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (=< 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y /o útero). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de =< 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Para las mujeres en edad fértil, un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero durante el período de selección. Las mujeres que no se consideran en edad fértil no están obligadas a hacerse una prueba de embarazo
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después del último tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos aceptables para prevenir la exposición al fármaco. Los pacientes masculinos que estén considerando la preservación de la fertilidad deben almacenar esperma antes del tratamiento del estudio
• Los pacientes que toman agentes que modulan CYP3A4 deben saber que estos agentes están prohibidos si requieren tratamiento en la Parte B y requieren la interrupción durante al menos 5 vidas medias para continuar con la Parte B

Criterio de exclusión:

• Contraindicación a cualquiera de los componentes individuales de este régimen o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos
• Tratamiento sistémico previo para el linfoma con la excepción de corticosteroides como se describe a continuación. Se permite la radioterapia previa siempre que este sitio no se utilice como un sitio medible para evaluar la respuesta.
• Recuento absoluto de linfocitos > 5000/uL

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain Barre, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes remotos o bien controlados de enfermedades autoinmunes pueden ser elegibles para inscribirse después de discutirlo con el investigador principal y confirmarlo. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles para este estudio.

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Trasplante previo de órgano sólido
• Neuropatía periférica actual de grado > 1 según el examen clínico o forma desmielinizante de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal dentro de los 3 meses posteriores al inicio del ciclo 1; cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del ciclo 1; vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al inicio del ciclo 1
• Se permite el uso previo de corticosteroides para afecciones relacionadas o no con el linfoma siempre que hayan transcurrido al menos 14 días desde la última dosis y el inicio de la terapia del estudio, excepto para los pacientes que requieren premedicación con corticosteroides para la administración de contraste IV.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, excepto con el permiso del investigador principal. Los siguientes son elegibles sin una exención específica:

  • Son elegibles las pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o escamosas o melanoma de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente en cualquier momento antes del estudio.
  • Son elegibles los pacientes con cualquier malignidad tratada adecuadamente con intención curativa y la malignidad ha estado en remisión sin tratamiento durante >= 2 años antes de la inscripción.
  • Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de bajo grado en etapa temprana (puntuación de Gleason de 6 o menos, Etapa 1 o 2) que no requieren terapia en ningún momento antes del estudio.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo)
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del ciclo 1), que no sea para diagnóstico
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que es clínicamente significativo en opinión del investigador
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluyendo infecciones fúngicas del lecho ungueal) que requiere tratamiento sistémico. Los pacientes pueden continuar con la detección durante el tratamiento de la infección, pero el tratamiento sistémico debe completarse el día 1 del ciclo 1

• Resultados positivos de la prueba para la infección crónica por hepatitis B (definida como serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]):

  * Los pacientes con infección por hepatitis B oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable en el momento de la selección. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales y a la terapia antiviral adecuada según lo indique el estándar institucional.

• Resultados positivos de la prueba de hepatitis C (prueba serológica de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC))

  * Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado

  * Los pacientes con diagnóstico conocido de VIH deben tener carga viral indetectable y estar en terapia antirretroviral

• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Antecedentes de afectación conocida del sistema nervioso central.
• Antecedentes de virus de Epstein-Barr activo crónico (EBV)
• Antecedentes de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o síndrome de activación de macrófagos (MAS)
• Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio