Mosunetuzumab z polatuzumabem vedotin i obinutuzumabem lub bez nich w leczeniu nieleczonego chłoniaka nieziarniczego z komórek B o powolnym przebiegu

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie indolentnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

  * Histologie kwalifikujące się na podstawie klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. obejmują:

  • Chłoniak grudkowy (stopień 1-2 lub 3a)
  • Chłoniak strefy brzeżnej. Pacjenci z podtypem chłoniaka strefy brzeżnej (MZL) związanym z błoną śluzową (MALT) mogą mieć nawrót lub oporność choroby po kursie antybiotykoterapii

• Spełniają kryteria rozpoczęcia terapii, które obejmują jedno z poniższych:

  • Choroba objawowa (w tym między innymi ból/dyskomfort, objawy typu B)
  • Zagrożona funkcja narządów końcowych
  • Postępująca cytopenia (leukopenia [WBC < 1000/ul] LUB hemoglobina < 10 g/dl LUB płytki krwi < 100 000/ul)
  • Stały postęp
  • Choroba masowa (jedno miejsce co najmniej 7 cm lub co najmniej cztery miejsca 3 cm)
  • Hepatomegalia
  • Splenomegalia
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
• Przeprowadzili świadomą dyskusję z badaczem w ramach procesu wyrażania zgody/przesiewowej, która obejmowała informacje na temat leczenia tych schorzeń ze znaną korzyścią kliniczną, i istnieje udokumentowane zrozumienie, że pacjent rezygnuje z zatwierdzonych dostępnych terapii
• Mieć >= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Mają mierzalną chorobę węzłów chłonnych F-18 (FDG), w tym co najmniej 1 ognisko chorobowe mierzące co najmniej 1,5 cm w najdłuższym wymiarze w tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej FDG (PET) lub pozawęzłowe żądne FDG możliwe do zmierzenia miejsce o długości co najmniej 1,0 cm w najdłuższym wymiarze
• Mieć stan sprawności 0-2 w skali ECOG Performance Scale (PS)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/ul z wyjątkiem przypadków nacieku szpiku przez chłoniaka
• Płytki >= 75 000/ml z wyjątkiem przypadków nacieku szpiku przez chłoniaka lub hipersplenizm
• Hemoglobina >= 8 g/dl z wyjątkiem przypadków naciekania szpiku przez chłoniaka bez transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny lub kreatyniny [CrCl]) >= 40 ml/min; Uwaga: Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (Pacjenci z udokumentowaną chorobą Gilberta mogą być włączeni, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej = < 3,0 x GGN) lub LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT)] (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z zajęciem wątroby
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów lub podczas badania wykazano, że pacjent ma przeciwciała antyfosfolipidowe
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji skutkujących niepowodzeniem =< 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki mosunutuzimabu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (=< 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i /lub macicy). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• U kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w okresie przesiewowym. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, nie muszą poddawać się testowi ciążowemu
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek mogących zajść w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim zabiegu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami zapobiegania ekspozycji na lek. Pacjenci płci męskiej, którzy rozważają zachowanie płodności, powinni przed podaniem badanego leku przeprowadzić bank nasienia
• Pacjenci stosujący środki modulujące CYP3A4 powinni mieć świadomość, że stosowanie tych środków jest zabronione, jeśli wymagają leczenia w części B i wymagają odstawienia na co najmniej 5 okresów półtrwania, aby kontynuować część B

Kryteria wyłączenia:

• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z poszczególnych składników tego schematu lub ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty pochodzenia mysiego
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe chłoniaka z wyjątkiem kortykosteroidów, jak opisano poniżej. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, pod warunkiem że to miejsce nie jest wykorzystywane jako mierzalne miejsce do oceny odpowiedzi
• Bezwzględna liczba limfocytów > 5000/ul

• choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną mogą kwalifikować się do rejestracji po omówieniu i potwierdzeniu przez głównego badacza. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania
  • Do tego badania mogą kwalifikować się pacjenci z immunologiczną plamicą małopłytkową w wywiadzie lub autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną w wywiadzie

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Przebyty przeszczep narządów miąższowych
• Obecna neuropatia obwodowa stopnia >1 w badaniu klinicznym lub demielinizacyjna postać choroby Charcota-Mariego-Tootha
• Wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia cyklu 1; jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1; szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1
• Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w stanach związanych lub niezwiązanych z chłoniakiem, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 14 dni od ostatniej dawki i rozpoczęcia badanej terapii, z wyjątkiem pacjentów wymagających premedykacji kortykosteroidami w celu dożylnego podania środka kontrastowego

• Historia innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, chyba że za zgodą głównego badacza. Następujące osoby kwalifikują się bez specjalnego zrzeczenia się:

  • Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjentki z leczonym w wywiadzie rakiem podstawnokomórkowym lub kolczystokomórkowym, czerniakiem skóry lub rakiem in situ szyjki macicy w dowolnym momencie przed badaniem.
  • Kwalifikują się pacjenci z dowolnym nowotworem złośliwym odpowiednio leczonym z zamiarem wyleczenia, a nowotwór złośliwy był w remisji bez leczenia przez >= 2 lata przed włączeniem.
  • Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości we wczesnym stadium (6 lub mniej punktów w skali Gleasona, stopień 1 lub 2) niewymagający leczenia w dowolnym momencie przed badaniem kwalifikują się
• Dowody na istnienie istotnych, niekontrolowanych, współistniejących chorób, które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa) lub choroba płuc (w tym obturacyjna choroba płuc i skurcz oskrzeli w wywiadzie)
• Niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1), inny niż w celach diagnostycznych
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który jest klinicznie istotny w opinii badacza
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem zakażeń grzybiczych łożyska paznokcia) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci mogą kontynuować badania przesiewowe podczas leczenia infekcji, ale leczenie ogólnoustrojowe należy zakończyć przed 1. dniem 1. cyklu

• Dodatnie wyniki testu w kierunku przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik badań serologicznych na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]):

  * Pacjenci z utajonym lub przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i ujemny wynik HBsAg) mogą zostać włączeni, jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalny w czasie badania przesiewowego. Tacy pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się comiesięcznym badaniom DNA i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej, zgodnie ze standardami instytucji

• Pozytywne wyniki testu na zapalenie wątroby typu C (test serologiczny na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV))

  * Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia niekontrolowanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

  * Pacjenci ze znanym rozpoznaniem wirusa HIV muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i być na terapii antyretrowirusowej

• Pacjenci z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią w wywiadzie
• Historia znanego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
• Historia przewlekłego aktywnego wirusa Epsteina-Barra (EBV)
• Historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) lub zespołu aktywacji makrofagów (MAS)
• Ciąża lub laktacja lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania