Neoadjuvante/adjuvante Studie mit Darovasertib bei okulärem Melanom (NADOM)

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.
• Primärdiagnose eines Aderhautmelanoms, wie klinisch festgestellt durch den behandelnden Prüfarzt, geplant für eine Enukleation (vorherige Plaque-Brachytherapie ist zulässig)
• Der Patient ist in der Lage, vor Beginn von studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, und ist nach Meinung des Prüfarztes in der Lage, alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Kann oral verabreichte Medikamente sicher schlucken.

• Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer klinisch stabilen gleichzeitigen Malignität sind für die Aufnahme geeignet, sofern die Malignität klinisch unbedeutend ist, keine Behandlung erforderlich ist und der Patient klinisch stabil ist

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses können aufgenommen werden.
  • Patienten mit Prostatakrebs mit erhöhtem PSA-Wert, die keiner Behandlung bedürfen, können aufgenommen werden
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1 (Karnofsky = 70 %).

• Der Patient hat beim Screening eine ausreichende Organfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl = 1500/mm3 ohne die Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
  • Thrombozytenzahl = 75.000/mm3 (muss mindestens 2 Wochen nach der Thrombozytentransfusion liegen und darf keine Thrombozyten-stimulierenden Wirkstoffe erhalten)
  • Hämoglobin = 8,0 g/dl (muss mindestens 2 Wochen nach der Erythrozytentransfusion vergangen sein und darf keine erythropoetisch stimulierenden Wirkstoffe erhalten)
  • Gesamtbilirubin = 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = 3 x ULN in Abwesenheit dokumentierter Lebermetastasen
  • Serumalbumin = 30 umol/l
  • Kreatinin-Clearance = 60 ml/min/1,73 m2 nach Cockroft-Gault-Gleichung [Anhang 6]
  • Testergebnisse für Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit beim Screening = 1,5 x ULN (dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten mindestens 4 Wochen zuvor eine stabile Dosis erhalten haben auf die erste Dosis des Studienmedikaments).

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein, nicht stillen und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negatives Ergebnis des Serum-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstests aufweisen.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, stimmen zu, während des gesamten Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anzuwenden, und stimmen zu, diese Vorsichtsmaßnahmen 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen.
  • Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 während des gesamten Studienmedikaments und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem PKC-Hemmer
• UE aus einer früheren Krebstherapie haben, die nicht auf Grad = 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, früherer peripherer Neuropathie oder Anämie. Endokrinopathien infolge einer vorangegangenen Immuntherapie gelten als Anamnese und nicht als UE.
• Unbehandelte oder symptomatische bösartige Läsionen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Aktive therapiebedürftige Infektion (außer Nagelpilz), positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) mit nachgewiesener Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder positiver Hepatitis-C-Antikörper mit nachgewiesener Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA.
• Vorherige Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder andere gastrointestinale Störungen oder Defekte, z. B. Malabsorptionsstörungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die die Resorption von Darovasertib beeinträchtigen würden.

• Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die vor Studieneintritt nicht abgesetzt werden können und die als eine der folgenden gelten (siehe Anhang 4):

  • die als starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 bekannt sind
  • bekanntermaßen Substrate von CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 und MATE1/2-K mit einer engen therapeutischen Breite

• Frauen, die schwanger sind oder stillen:

  • Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie nicht erwägen, schwanger zu werden.
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter (männlich und weiblich) müssen während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Darovasertib-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Patienten, die dazu nicht bereit sind, werden ausgeschlossen.

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie
  • Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 BPM); Patienten mit stabilem Vorhofflimmern sind geeignet, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen
  • Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt = 6 Monate vor Beginn des Studienmedikaments
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; unkontrollierte Arrhythmie oder Hypertonie; Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime)
  • Patienten mit einem medikamentenfreisetzenden Stent für kardiovaskuläre Zwecke platziert = 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Korrigiertes QT-Intervall nach der Methode von Fridericia (QTcF) > 480 ms im Ausgangs-EKG (Mittelwert der Ausgangswerte). Wenn die Elektrolyte anormal sind, können sie korrigiert werden, und Ausgangs-EKGs sollten wiederholt werden (Anhang 5).
• Es ist bekannt, dass sie zuvor Darovasertib erhalten haben
• Vorhandensein einer anderen Erkrankung, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann und die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.