Darovasertib 在眼黑色素瘤中的新辅助/辅助试验 (NADOM)

纳入标准：

• 患者必须年满 18 岁。
• 葡萄膜黑色素瘤的初步诊断由计划去核的治疗研究者临床确定（允许先前的斑块近距离放射治疗）
• 患者能够在开始任何研究相关程序之前提供书面的知情同意书，并且研究者认为能够遵守研究的所有要求。
• 预期寿命> 3个月。
• 能够安全吞咽口服药物。

• 有既往病史或临床稳定的并发恶性肿瘤的患者有资格入组，前提是恶性肿瘤在临床上不显着，不需要治疗，并且患者临床稳定

  • 可以招募具有皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或宫颈原位癌病史的患者。
  • PSA 升高但不需要治疗的前列腺癌患者可以入组
• 患者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 - 1 (Karnofsky = 70%)。

• 患者在筛选时具有足够的器官功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 = 1500/mm3 不使用造血生长因子
  • 血小板计数 = 75,000/mm3（必须至少在血小板输注后 2 周且未接受血小板刺激剂）
  • 血红蛋白 = 8.0 g/dL（必须在红细胞输注后至少 2 周且未接受红细胞生成刺激剂）
  • 总胆红素 = 1.5 x 正常上限 (ULN)。
  • 在没有记录的肝转移的情况下，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) = 3 x ULN
  • 血清白蛋白 = 30 umol/L
  • 肌酐清除率 = 60 mL/min/1.73 m2 通过 Cockroft-Gault 方程 [附录 6]
  • 筛选时凝血酶原时间/国际标准化比率 (INR) 或部分凝血活酶时间检测结果 = 1.5 x ULN（这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应在至少 4 周之前服用稳定剂量研究药物的第一剂）。

• 有生育能力的女性患者必须未怀孕、未哺乳，并且在首次研究药物给药前 28 天内血清人绒毛膜促性腺激素妊娠试验结果为阴性。

  • 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性同意在整个研究药物期间从筛查开始使用有效的避孕方法，并同意在研究药物的最终剂量后 30 天内继续使用此类预防措施。
  • 与有生育能力的女性发生性行为的未绝育男性必须同意从第 1 天起在整个研究药物期间和研究药物最后一次给药后 30 天内使用有效的避孕方法。

排除标准：

• 既往使用 PKC 抑制剂治疗
• 除了脱发、先前的周围神经病变或贫血外，先前抗癌治疗的 AE 尚未解决为 1 级。 先前免疫治疗引起的内分泌病被认为是病史的一部分，而不是 AE。
• 中枢神经系统 (CNS) 中未经治疗或有症状的恶性病变。
• 已知与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关的疾病。
• 需要治疗的活动性感染（指甲真菌除外）、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性且检测到乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 或丙型肝炎抗体呈阳性且检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA。
• 既往胃切除术或上肠切除术或任何其他胃肠道疾病或缺陷，例如，吸收不良疾病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，会干扰 Darovasertib 的吸收。

• 正在接受研究开始前不能停药的药物治疗且被认为属于以下任何一种情况的患者（见附录 4）：

  • 已知是 CYP3A4/5 的强诱导剂或抑制剂
  • 已知是具有窄治疗指数的 CYP3A4/5、OAT3、OATP1B1 和 MATE1/2-K 的底物

• 怀孕或哺乳的女性：

  • 有生育能力的女性在研究期间不得考虑怀孕。
  • 具有生殖潜力的患者（男性和女性）必须在治疗期间和最后一剂 Darovasertib 后的 30 天内采取有效的避孕方法。 不愿意这样做的患者将被排除在外。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 室性心动过速的病史或存在
  • 存在不稳定心房颤动（心室反应 > 100 BPM）；患有稳定性心房颤动的患者符合资格，前提是他们不符合任何其他心脏排除标准
  • 心绞痛或急性心肌梗塞 = 开始研究药物前 6 个月
  • 其他有临床意义的心脏病（例如，有症状的充血性心力衰竭；无法控制的心律失常或高血压；不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差）
  • 放置了用于心血管目的的药物洗脱支架的患者 = 开始研究药物前 6 个月
  • 使用 Fridericia 方法 (QTcF) 在基线 ECG 上校正的 QT 间期 > 480 毫秒（基线值的平均值）。 如果电解质异常，可予以纠正，并应重复基线心电图（附录 5）。
• 已知之前接受过 Darovasertib
• 存在任何其他可能增加与研究参与相关的风险或可能干扰研究结果的解释并且研究者认为会使患者不适合参加研究的情况。