Prova neoadiuvante/adiuvante di Darovasertib nel melanoma oculare (NADOM)

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere almeno 18 anni di età.
• Diagnosi primaria di melanoma uveale clinicamente determinato dallo sperimentatore curante pianificato per l'enucleazione (è consentita una precedente brachiterapia con placche)
• Il paziente è in grado di fornire un consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio ed è in grado, secondo l'opinione dello sperimentatore, di rispettare tutti i requisiti dello studio.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• In grado di deglutire in modo sicuro farmaci somministrati per via orale.

• I pazienti con una precedente storia di tumore maligno concomitante clinicamente stabile sono idonei per l'arruolamento a condizione che il tumore maligno sia clinicamente insignificante, non sia richiesto alcun trattamento e il paziente sia clinicamente stabile

  • Possono essere arruolati pazienti con una storia di carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle o carcinoma in situ della cervice.
  • Possono essere arruolati pazienti con cancro alla prostata con un PSA elevato che non richiedono trattamento
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 1 (Karnofsky = 70%).

• Il paziente ha una funzione d'organo adeguata allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili = 1500/mm3 senza l'uso di fattori di crescita emopoietici
  • Conta piastrinica = 75.000/mm3 (deve essere almeno 2 settimane dopo la trasfusione piastrinica e non ricevere agenti stimolanti piastrinici)
  • Emoglobina = 8,0 g/dL (deve essere almeno 2 settimane dopo la trasfusione di globuli rossi e non ricevere agenti stimolanti l'eritropoietico)
  • Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 3 x ULN in assenza di metastasi epatiche documentate
  • Albumina sierica = 30 umol/L
  • Clearance della creatinina = 60 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione di Cockroft-Gault [Appendice 6]
  • Risultati del test del tempo di protrombina/International Normalized Ratio (INR) o del tempo di tromboplastina parziale allo screening = 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono essere a una dose stabile per almeno 4 settimane prima alla prima dose del farmaco oggetto dello studio).

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere non gravide, non in allattamento e avere un risultato negativo al test di gravidanza per la gonadotropina corionica umana sierica entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

  • Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato accettano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dallo screening, durante tutto il farmaco in studio e accettano di continuare a utilizzare tali precauzioni per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una femmina in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal giorno 1 per tutto il farmaco in studio e per 30 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore della PKC
• Avere eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado = 1 ad eccezione di alopecia, precedente neuropatia periferica o anemia. Le endocrinopatie risultanti da una precedente immunoterapia sono considerate parte della storia medica e non un evento avverso.
• Lesioni maligne non trattate o sintomatiche nel sistema nervoso centrale (SNC).
• Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Infezione attiva che richiede terapia (eccetto funghi delle unghie), test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con DNA del virus dell'epatite B (HBV) rilevato o anticorpo dell'epatite C positivo con RNA del virus dell'epatite C (HCV) rilevato.
• Precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale, ad esempio disturbo da malassorbimento come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, che interferirebbe con l'assorbimento di Darovasertib.

• Pazienti che stanno ricevendo un trattamento con farmaci che non possono essere interrotti prima dell'ingresso nello studio e che sono considerati uno dei seguenti (vedere Appendice 4):

  • noti per essere forti induttori o inibitori del CYP3A4/5
  • noti per essere substrati di CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 e MATE1/2-K con un indice terapeutico ristretto

• Donne in gravidanza o allattamento:

  • Le donne in età fertile non devono prendere in considerazione una gravidanza durante lo studio.
  • I pazienti in età fertile (maschi e femmine) devono praticare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 30 giorni dopo l'ultima dose di Darovasertib. I pazienti che non vorranno farlo saranno esclusi.

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 BPM); i pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca
  • Angina pectoris o infarto miocardico acuto = 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (per es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; aritmia o ipertensione incontrollata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo)
  • Pazienti con uno stent a rilascio di farmaco per scopi cardiovascolari posizionato = 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Intervallo QT corretto utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 msec sull'ECG basale (media dei valori basali). Se gli elettroliti sono anormali, possono essere corretti e gli ECG basali devono essere ripetuti (Appendice 5).
• Noto per aver precedentemente ricevuto Darovasertib
• Presenza di qualsiasi altra condizione che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.