Neoadjuvante/adjuvante studie van Darovasertib bij oculair melanoom (NADOM)

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet minimaal 18 jaar oud zijn.
• Primaire diagnose van oogmelanoom zoals klinisch bepaald door de behandelend onderzoeker die gepland is voor enucleatie (eerdere plaque-brachytherapie is toegestaan)
• De patiënt is in staat om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voordat aan een studie gerelateerde procedures worden gestart, en kan, naar de mening van de onderzoeker, voldoen aan alle vereisten van de studie.
• Levensverwachting > 3 maanden.
• In staat om oraal toegediende medicatie veilig door te slikken.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van of klinisch stabiele gelijktijdige maligniteit komen in aanmerking voor inschrijving op voorwaarde dat de maligniteit klinisch onbeduidend is, geen behandeling vereist is en de patiënt klinisch stabiel is

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoom in de situ van de baarmoederhals kunnen worden ingeschreven.
  • Patiënten met prostaatkanker met een verhoogde PSA die geen behandeling nodig hebben, kunnen worden ingeschreven
• Patiënt heeft prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 (Karnofsky = 70%).

• Patiënt heeft een adequate orgaanfunctie bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen = 1500/mm3 zonder gebruik van hematopoëtische groeifactoren
  • Aantal bloedplaatjes = 75.000/mm3 (minimaal 2 weken na bloedplaatjestransfusie en geen bloedplaatjesstimulerende middelen)
  • Hemoglobine = 8,0 g/dl (minimaal 2 weken post-rode bloedceltransfusie en geen erytropoëtische stimulerende middelen)
  • Totaal bilirubine = 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) = 3 x ULN bij afwezigheid van gedocumenteerde levermetastasen
  • Serumalbumine = 30 umol/L
  • Creatinineklaring = 60 ml/min/1,73 m2 door Cockroft-Gault-vergelijking [Bijlage 6]
  • Testresultaten protrombinetijd/International Normalised Ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd bij screening = 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten minimaal 4 weken voorafgaand aan tot de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel).

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten niet-zwanger zijn, geen borstvoeding geven en een negatief serum humaan choriongonadotrofine zwangerschapstestresultaat hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner stemmen ermee in om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening, gedurende het hele onderzoeksgeneesmiddel en stemmen ermee in dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf dag 1 gedurende het hele studiegeneesmiddel en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met een PKC-remmer
• Bijwerkingen hebben van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad = 1, behalve alopecia, eerdere perifere neuropathie of anemie. Endocrinopathieën als gevolg van eerdere immunotherapie worden beschouwd als onderdeel van de medische geschiedenis en niet als een AE.
• Onbehandelde of symptomatische kwaadaardige laesies in het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
• Actieve infectie die therapie vereist (behalve nagelschimmel), positieve tests voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) met gedetecteerd Hepatitis B-virus (HBV) DNA of positief Hepatitis C-antilichaam met gedetecteerd Hepatitis C-virus (HCV) RNA.
• Eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm of een andere gastro-intestinale aandoening of defect, bijv. malabsorptiestoornis zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, die de absorptie van Darovasertib zou verstoren.

• Patiënten die worden behandeld met medicijnen die niet kunnen worden stopgezet voordat ze aan de studie beginnen en die worden beschouwd als een van de volgende (zie bijlage 4):

  • bekend als sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5
  • bekend als substraten van CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 en MATE1/2-K met een smalle therapeutische index

• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven:

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen tijdens het onderzoek niet overwegen zwanger te worden.
  • Patiënten die zich kunnen voortplanten (mannen en vrouwen) moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis Darovasertib. Patiënten die dat niet willen, worden uitgesloten.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie
  • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 BPM); patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria
  • Angina pectoris of acuut myocardinfarct = 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. Symptomatisch congestief hartfalen; ongecontroleerde aritmie of hypertensie; voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum)
  • Patiënten met een medicijnafgevende stent voor cardiovasculaire doeleinden geplaatst = 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Gecorrigeerd QT-interval met behulp van de methode van Fridericia (QTcF) > 480 msec op basislijn-ECG (gemiddelde van basislijnwaarden). Als de elektrolyten abnormaal zijn, kunnen ze worden gecorrigeerd en moeten de basis-ECG's worden herhaald (bijlage 5).
• Bekend om eerder Darovasertib te hebben gekregen
• Aanwezigheid van een andere aandoening die het risico van deelname aan het onderzoek kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.