Estudo Neoadjuvante/Adjuvante de Darovasertibe em Melanoma Ocular (NADOM)

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter pelo menos 18 anos de idade.
• Diagnóstico primário de melanoma uveal conforme clinicamente determinado pelo investigador do tratamento planejado para enucleação (braquiterapia prévia em placas é permitida)
• O paciente é capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo e é capaz, na opinião do investigador, de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Expectativa de vida > 3 meses.
• Capaz de engolir medicamentos administrados por via oral com segurança.

• Pacientes com história prévia de malignidade concomitante clinicamente estável são elegíveis para inscrição, desde que a malignidade seja clinicamente insignificante, nenhum tratamento seja necessário e o paciente esteja clinicamente estável

  • Pacientes com história de carcinoma escamoso ou basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero podem ser inscritos.
  • Pacientes com câncer de próstata com PSA elevado que não requerem tratamento podem ser inscritos
• O paciente tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 (Karnofsky = 70%).

• O paciente tem função de órgão adequada na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos = 1500/mm3 sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos
  • Contagem de plaquetas = 75.000/mm3 (deve estar pelo menos 2 semanas após a transfusão de plaquetas e não receber agentes estimuladores de plaquetas)
  • Hemoglobina = 8,0 g/dL (deve ser pelo menos 2 semanas após a transfusão de hemácias e não receber agentes estimulantes da eritropoiética)
  • Bilirrubina total = 1,5 x o limite superior da normalidade (LSN).
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = 3 x LSN na ausência de metástases hepáticas documentadas
  • Albumina sérica = 30 umol/L
  • Depuração de creatinina = 60 mL/min/1,73 m2 pela equação de Cockroft-Gault [Apêndice 6]
  • Tempo de protrombina/International Normalized Ratio (INR) ou resultados de teste de tempo parcial de tromboplastina na triagem = 1,5 x LSN (isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes à primeira dose do medicamento do estudo).

• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem estar não grávidas, não lactantes e com resultado negativo no teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana sérica dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.

  • Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado concordam em usar métodos contraceptivos eficazes desde a triagem, durante todo o medicamento do estudo e concordam em continuar usando tais precauções por 30 dias após a dose final do medicamento do estudo.
  • Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção desde o Dia 1 durante todo o medicamento do estudo e por 30 dias após a dose final do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com um inibidor de PKC
• Tem EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau = 1, exceto para alopecia, neuropatia periférica anterior ou anemia. Endocrinopatias decorrentes de imunoterapia prévia são consideradas parte da história clínica e não um EA.
• Lesões malignas não tratadas ou sintomáticas no sistema nervoso central (SNC).
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) - doença relacionada.
• Infecção ativa que requer terapia (exceto fungos nas unhas), testes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) com DNA do vírus da hepatite B (HBV) detectado ou anticorpo positivo para hepatite C com RNA do vírus da hepatite C (HCV) detectado.
• Gastrectomia prévia ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal, por exemplo, distúrbio de má absorção, como doença de Crohn ou colite ulcerativa, que interfira na absorção de Darovasertibe.

• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos que não podem ser descontinuados antes da entrada no estudo e que são considerados como um dos seguintes (consulte o Apêndice 4):

  • conhecidos por serem fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5
  • conhecidos por serem substratos de CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 e MATE1/2-K com um índice terapêutico estreito

• Mulheres grávidas ou amamentando:

  • Mulheres com potencial para engravidar não devem considerar engravidar durante o estudo.
  • Pacientes com potencial reprodutivo (masculino e feminino) devem praticar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por 30 dias após a última dose de Darovasertibe. Os pacientes que não quiserem fazê-lo serão excluídos.

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de taquiarritmia ventricular
  • Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 BPM); pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não preencham nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca
  • Angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio = 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática; arritmia ou hipertensão não controlada; história de hipertensão lábil ou baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
  • Pacientes com stent eluidor de medicamento para fins cardiovasculares colocado = 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 480 ms no ECG basal (média dos valores basais). Se os eletrólitos estiverem anormais, eles podem ser corrigidos e os ECGs basais devem ser repetidos (Apêndice 5).
• Sabe-se que já recebeu Darovasertibe
• A presença de qualquer outra condição que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a entrada no estudo.