Neoadjuvantní/adjuvantní studie darovasertibu u očního melanomu (NADOM)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientovi musí být minimálně 18 let.
• Primární diagnóza uveálního melanomu, jak je klinicky stanovena ošetřujícím zkoušejícím plánovaná pro enukleaci (předchozí brachyterapie plaku je povolena)
• Pacient je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a je schopen, podle názoru zkoušejícího, splnit všechny požadavky studie.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Schopnost bezpečně polykat perorálně podávané léky.

• Pacienti s předchozí anamnézou nebo klinicky stabilní souběžnou malignitou jsou způsobilí pro zařazení za předpokladu, že malignita je klinicky nevýznamná, není nutná žádná léčba a pacient je klinicky stabilní

  • Mohou být zařazeni pacienti s anamnézou spinocelulárního nebo bazaliomu kůže nebo karcinomem in situ děložního čípku.
  • Mohou být zařazeni pacienti s karcinomem prostaty se zvýšeným PSA nevyžadujícím léčbu
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 (Karnofsky = 70 %).

• Pacient má při screeningu adekvátní orgánovou funkci:

  • Absolutní počet neutrofilů = 1500/mm3 bez použití hematopoetických růstových faktorů
  • Počet krevních destiček = 75 000/mm3 (musí být alespoň 2 týdny po transfuzi krevních destiček a nesmí dostávat látky stimulující krevní destičky)
  • Hemoglobin = 8,0 g/dl (musí být alespoň 2 týdny po transfuzi červených krvinek a bez podávání látek stimulujících erytropoetiku)
  • Celkový bilirubin = 1,5 x horní hranice normy (ULN).
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = 3 x ULN při absenci zdokumentovaných jaterních metastáz
  • Sérový albumin = 30 umol/l
  • Clearance kreatininu = 60 ml/min/1,73 m2 podle Cockroft-Gaultovy rovnice [Příloha 6]
  • Výsledky testu protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času při screeningu = 1,5 x ULN (toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před k první dávce studovaného léku).

• Pacientky ve fertilním věku musí být netěhotné, nekojící a musí mít negativní výsledek těhotenského testu na lidský choriový gonadotropin v séru během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.

  • Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce ze screeningu po celou dobu studie léku a souhlasí s tím, že budou pokračovat v používání takových opatření po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce od 1. dne v průběhu studovaného léčiva a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PKC
• Mít AE z předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na stupeň = 1 s výjimkou alopecie, předchozí periferní neuropatie nebo anémie. Endokrinopatie vyplývající z předchozí imunoterapie jsou považovány za součást anamnézy a nikoli za AE.
• Neléčené nebo symptomatické maligní léze v centrálním nervovém systému (CNS).
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS) – související onemocnění.
• Aktivní infekce vyžadující terapii (kromě plísně nehtů), pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s detekovanou DNA viru hepatitidy B (HBV) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C s detekovanou RNA viru hepatitidy C (HCV).
• Předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, např. porucha vstřebávání, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, které by narušovaly absorpci darovasertibu.

• Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, které nelze před vstupem do studie vysadit a které jsou považovány za některé z následujících (viz Příloha 4):

  • známé jako silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5
  • známé jako substráty CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 a MATE1/2-K s úzkým terapeutickým indexem

• Těhotné nebo kojící ženy:

  • Ženy ve fertilním věku nesmí během studie uvažovat o otěhotnění.
  • Pacienti s reprodukčním potenciálem (muži a ženy) musí během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce darovasertibu používat účinnou metodu antikoncepce. Pacienti, kteří tak neučiní, budou vyloučeni.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
  • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 BPM); pacienti se stabilní fibrilací síní jsou vhodní za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce
  • Angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu = 6 měsíců před zahájením studie
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání; nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze; ​​anamnéza labilní hypertenze nebo špatné dodržování antihypertenzního režimu)
  • Pacienti se stentem uvolňujícím léčivo pro kardiovaskulární účely umístěným = 6 měsíců před zahájením studie s léčivem
  • Korigovaný QT interval pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 480 ms na výchozím EKG (průměr výchozích hodnot). Pokud jsou elektrolyty abnormální, lze je upravit a výchozí EKG by se mělo opakovat (Příloha 5).
• Je známo, že jste dříve dostával darovasertib
• Přítomnost jakéhokoli jiného stavu, který může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobil, že pacient není vhodný pro vstup do studie.