Ensayo neoadyuvante/adyuvante de darovasertib en melanoma ocular (NADOM)

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener al menos 18 años de edad.
• Diagnóstico primario de melanoma uveal según lo determinado clínicamente por el investigador tratante planificado para enucleación (se permite braquiterapia de placa previa)
• El paciente puede dar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio y, en opinión del investigador, puede cumplir con todos los requisitos del estudio.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Capaz de tragar con seguridad la medicación administrada por vía oral.

• Los pacientes con antecedentes de malignidad concurrente clínicamente estable o con antecedentes son elegibles para la inscripción siempre que la malignidad sea clínicamente insignificante, no se requiera tratamiento y el paciente esté clínicamente estable

  • Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de carcinoma de células escamosas o basocelulares de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino.
  • Se pueden inscribir pacientes con cáncer de próstata con un PSA elevado que no requieran tratamiento
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1 (Karnofsky = 70 %).

• El paciente tiene una función orgánica adecuada en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos = 1500/mm3 sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos
  • Recuento de plaquetas = 75 000/mm3 (debe ser al menos 2 semanas después de la transfusión de plaquetas y no recibir agentes estimulantes de plaquetas)
  • Hemoglobina = 8,0 g/dL (debe ser al menos 2 semanas después de la transfusión de glóbulos rojos y no recibir agentes estimulantes de la eritropoyética)
  • Bilirrubina total = 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = 3 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas documentadas
  • Albúmina sérica = 30 umol/L
  • Depuración de creatinina = 60 ml/min/1,73 m2 por ecuación de Cockroft-Gault [Apéndice 6]
  • Resultados de la prueba de tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial en la selección = 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable durante al menos 4 semanas antes a la primera dosis del fármaco del estudio).

• Las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas, no amamantar y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana en suero dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

  • Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada aceptan usar métodos anticonceptivos efectivos desde la detección, durante todo el fármaco del estudio y aceptan continuar usando dichas precauciones durante 30 días después de la dosis final del fármaco del estudio.
  • Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde el día 1 durante todo el fármaco del estudio y durante 30 días después de la dosis final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de PKC
• Tienen AA de terapia anticancerígena anterior que no se han resuelto a Grado = 1 excepto por alopecia, neuropatía periférica previa o anemia. Las endocrinopatías derivadas de inmunoterapia previa se consideran parte de la historia clínica y no un EA.
• Lesiones malignas no tratadas o sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC).
• Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Infección activa que requiere terapia (excepto hongos en las uñas), pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) detectado o anticuerpos contra la hepatitis C positivos con ARN del virus de la hepatitis C (VHC) detectado.
• Gastrectomía previa o extirpación del intestino superior o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal, por ejemplo, trastorno de malabsorción como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, que podría interferir con la absorción de darovasertib.

• Pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos que no se pueden suspender antes del ingreso al estudio y que se consideran cualquiera de los siguientes (consulte el Apéndice 4):

  • conocidos por ser fuertes inductores o inhibidores de CYP3A4/5
  • se sabe que son sustratos de CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 y MATE1/2-K con un índice terapéutico estrecho

• Mujeres que están embarazadas o amamantando:

  • Las mujeres en edad fértil no deben considerar quedar embarazadas durante el estudio.
  • Los pacientes con potencial reproductivo (hombres y mujeres) deben practicar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 30 días posteriores a la última dosis de Darovasertib. Los pacientes que no deseen hacerlo serán excluidos.

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
  • Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 BPM); Los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
  • Angina de pecho o infarto agudo de miocardio = 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia o hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo)
  • Pacientes con un stent liberador de fármaco con fines cardiovasculares colocado = 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Intervalo QT corregido utilizando el método de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el ECG basal (media de los valores basales). Si los electrolitos son anormales, se pueden corregir y se deben repetir los ECG de referencia (Apéndice 5).
• Conocido por haber recibido previamente Darovasertib
• Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en el estudio.