Neoadjuverende/adjuverende forsøg med Darovasertib i okulært melanom (NADOM)

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være mindst 18 år gammel.
• Primær diagnose af uveal melanom som klinisk bestemt af den behandlende investigator planlagt til enucleation (forudgående plaque brachyterapi er tilladt)
• Patienten er i stand til at give skriftligt, informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede procedurer og er i stand til, efter investigators mening, at overholde alle undersøgelsens krav.
• Forventet levetid > 3 måneder.
• I stand til sikkert at sluge oralt administreret medicin.

• Patienter med en tidligere anamnese med eller klinisk stabil samtidig malignitet er berettiget til optagelse, forudsat at maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen behandling er påkrævet, og patienten er klinisk stabil

  • Patienter med en anamnese med plade- eller basalcellecarcinom i huden eller carcinom in situ af livmoderhalsen kan blive indskrevet.
  • Patienter med prostatacancer med forhøjet PSA, der ikke kræver behandling, kan blive indskrevet
• Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 - 1 (Karnofsky = 70%).

• Patienten har tilstrækkelig organfunktion ved screening:

  • Absolut neutrofiltal = 1500/mm3 uden brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer
  • Trombocyttal = 75.000/mm3 (skal være mindst 2 uger efter blodpladetransfusion og ikke modtage blodpladestimulerende midler)
  • Hæmoglobin = 8,0 g/dL (skal være mindst 2 uger efter transfusion af røde blodlegemer og ikke modtage erytropoietisk-stimulerende midler)
  • Total bilirubin = 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN).
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) = 3 x ULN i fravær af dokumenterede levermetastaser
  • Serumalbumin = 30 umol/L
  • Kreatininclearance = 60 ml/min/1,73 m2 ved Cockroft-Gault-ligning [Bilag 6]
  • Protrombintid/International Normaliseret Ratio (INR) eller partiel tromboplastintid testresultater ved screening = 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i mindst 4 uger før til den første dosis af undersøgelseslægemidlet).

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide, ikke-ammende og have et negativt serumresultat af humant choriongonadotropin-graviditetstest inden for 28 dage før den første administration af studielægemidlet.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, accepterer at bruge effektive præventionsmetoder fra screening gennem hele undersøgelseslægemidlet og accepterer at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Ikke-steriliserede mænd, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra dag 1 gennem hele undersøgelseslægemidlet og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en PKC-hæmmer
• Har AE'er fra tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er løst til Grad =1 bortset fra alopeci, tidligere perifer neuropati eller anæmi. Endokrinopatier som følge af tidligere immunterapi betragtes som en del af sygehistorien og ikke en AE.
• Ubehandlede eller symptomatiske maligne læsioner i centralnervesystemet (CNS).
• Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) -relateret sygdom.
• Aktiv infektion, der kræver terapi (undtagen neglesvamp), positive tests for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) med påvist hepatitis B virus (HBV) DNA eller positivt hepatitis C antistof med påvist hepatitis C virus (HCV) RNA.
• Forudgående gastrektomi eller fjernelse af øvre tarm eller enhver anden gastrointestinal lidelse eller defekt, f.eks. malabsorptionsforstyrrelser, såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, der ville forstyrre absorptionen af ​​Darovasertib.

• Patienter, der modtager behandling med medicin, der ikke kan afbrydes inden studiestart, og som anses for at være et af følgende (se bilag 4):

  • kendt for at være stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5
  • kendt for at være substrater for CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 og MATE1/2-K med et smalt terapeutisk indeks

• Kvinder, der er gravide eller ammer:

  • Kvinder i den fødedygtige alder må ikke overveje at blive gravide under undersøgelsen.
  • Patienter med reproduktionspotentiale (mænd og kvinder) skal praktisere en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis Darovasertib. Patienter, der ikke vil gøre det, vil blive udelukket.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 BPM); patienter med stabilt atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier
  • Angina pectoris eller akut myokardieinfarkt = 6 måneder før start af studielægemidlet
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ukontrolleret arytmi eller hypertension; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime)
  • Patienter med en lægemiddeleluerende stent til kardiovaskulære formål placeret = 6 måneder før start af studielægemidlet
  • Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) > 480 msek på baseline-EKG (gennemsnit af baseline-værdier). Hvis elektrolytter er unormale, kan de korrigeres, og baseline EKG'er bør gentages (bilag 5).
• Kendt tidligere at have fået Darovasertib
• Tilstedeværelse af enhver anden tilstand, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen.