Neoadjuvant/Adjuvant-forsøk av Darovasertib ved okulært melanom (NADOM)

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være minst 18 år gammel.
• Primærdiagnose av uveal melanom som klinisk bestemt av behandlende etterforsker planlagt for enukleasjon (tidligere plakk-brachyterapi er tillatt)
• Pasienten er i stand til å gi skriftlig, informert samtykke før oppstart av noen studierelaterte prosedyrer, og er i stand til, etter etterforskerens oppfatning, å overholde alle kravene til studien.
• Forventet levealder > 3 måneder.
• Kan trygt svelge oralt administrert medisin.

• Pasienter med en tidligere historie med eller klinisk stabil samtidig malignitet er kvalifisert for registrering forutsatt at maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen behandling er nødvendig og pasienten er klinisk stabil

  • Pasienter med en historie med plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden eller karsinom in situ av livmorhalsen kan bli registrert.
  • Pasienter med prostatakreft med forhøyet PSA som ikke krever behandling kan bli registrert
• Pasienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0 - 1 (Karnofsky = 70%).

• Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall = 1500/mm3 uten bruk av hematopoietiske vekstfaktorer
  • Blodplateantall = 75 000/mm3 (må være minst 2 uker etter blodplatetransfusjon og ikke motta blodplatestimulerende midler)
  • Hemoglobin = 8,0 g/dL (må være minst 2 uker etter transfusjon av røde blodlegemer og ikke motta erytropoietisk-stimulerende midler)
  • Totalt bilirubin = 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) = 3 x ULN i fravær av dokumenterte levermetastaser
  • Serumalbumin = 30 umol/L
  • Kreatininclearance = 60 ml/min/1,73 m2 etter Cockroft-Gault-ligning [vedlegg 6]
  • Protrombintid/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid testresultater ved screening = 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose i minst 4 uker før til den første dosen av studiemedikamentet).

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være ikke-gravide, ikke-ammende og ha et negativt serumresultat på humant koriongonadotropin-graviditetstest innen 28 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen.

  • Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner samtykker i å bruke effektive prevensjonsmetoder fra screening, gjennom hele studiemedikamentet og samtykker i å fortsette å bruke slike forholdsregler i 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.
  • Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder, må godta å bruke effektive prevensjonsmetoder fra dag 1 gjennom hele studiemedikamentet og i 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en PKC-hemmer
• Har bivirkninger fra tidligere anti-kreftbehandling som ikke har gått over til grad =1 bortsett fra alopecia, tidligere perifer nevropati eller anemi. Endokrinopatier som følge av tidligere immunterapi regnes som en del av sykehistorien og ikke en AE.
• Ubehandlede eller symptomatiske ondartede lesjoner i sentralnervesystemet (CNS).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) -relatert sykdom.
• Aktiv infeksjon som krever terapi (unntatt neglesopp), positive tester for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) med påvist hepatitt B-virus (HBV) DNA eller positivt hepatitt C-antistoff med påvist hepatitt C-virus (HCV) RNA.
• Tidligere gastrektomi eller fjerning av øvre tarm eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter, f.eks. malabsorpsjonsforstyrrelser som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, som ville forstyrre absorpsjonen av Darovasertib.

• Pasienter som får behandling med medisiner som ikke kan seponeres før studiestart og som anses å være noen av følgende (se vedlegg 4):

  • kjent for å være sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5
  • kjent for å være substrater for CYP3A4/5, OAT3, OATP1B1 og MATE1/2-K med en smal terapeutisk indeks

• Kvinner som er gravide eller ammer:

  • Kvinner i fertil alder må ikke vurdere å bli gravide under studien.
  • Pasienter med reproduksjonspotensial (mann og kvinne) må praktisere en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 30 dager etter siste dose av Darovasertib. Pasienter som ikke vil gjøre det, vil bli ekskludert.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær respons > 100 BPM); Pasienter med stabilt atrieflimmer er kvalifisert, forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre hjerteeksklusjonskriteriene
  • Angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt = 6 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt; ukontrollert arytmi eller hypertensjon; anamnese med labil hypertensjon eller dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
  • Pasienter med en medikamenteluerende stent for kardiovaskulære formål plassert = 6 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Korrigert QT-intervall ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) > 480 msek på baseline EKG (gjennomsnitt av baseline verdier). Hvis elektrolyttene er unormale, kan de korrigeres, og baseline EKG bør gjentas (vedlegg 5).
• Kjent for å ha fått Darovasertib tidligere
• Tilstedeværelse av enhver annen tilstand som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens oppfatning, vil gjøre pasienten uegnet for å delta i studien.