Window-of-Opportunity-Studie mit Durvalumab (MEDI4736) zur Identifizierung der Immundynamik bei operablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (MIRACLE)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter operabler NSCLC (resezierbares Stadium IIA~IIIB) unabhängig von der PD-L1-Expression.
2. Mindestens 1 zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion (TL) qualifiziert ist. Die Tumorbeurteilung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) muss innerhalb von 28 Tagen vor der neoadjuvanten Behandlung mit Durvalumab erfolgen.
3. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.
4. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter (bei Einholung der Einwilligung). Hinweis: In der Republik Korea muss ein Teilnehmer zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung über 19 Jahre alt sein.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
6. Lebenserwartung > 12 Wochen
7. Körpergewicht > 30 kg

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   Hämoglobin ≥9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein

   Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 60 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) / 72 x Serumkreatinin (mg/dL)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) / 72 x Serumkreatinin (mg/dl) x 0,85

9. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
10. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit EGFR-Mutationen (identifiziert durch lokale Tests).
2. Jede vorherige Behandlung von NSCLC, einschließlich vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper , Chemotherapie, RT, Zieltherapie oder Prüfpräparat.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

4. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien A definierten Laborwerten. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache von Fall zu Fall bewertet mit dem Studienarzt.

   B. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

8. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   A. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie B. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind C. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert D. Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt E. Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden

9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies verursachen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
10. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer A. Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein Rezidiv B. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Nachweis der Krankheit C. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit
11. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
12. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten). Die Patientensicherheit und das kardiale SKG sollten bei Bedarf hinzugezogen werden.
13. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
14. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis CPatienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

15. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    A. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder seinem Äquivalent nicht überschreiten C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

16. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
19. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
20. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.