Studie zur Bewertung von IMP9064 als Monotherapie oder in Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) (zum Zeitpunkt des Screenings für Teil 1 und des Vorscreenings für Teil 2).
2. Muss freiwillig an der Studie teilnehmen und bereit und in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
3. Männliche oder weibliche Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter AST, die gegenüber einer verfügbaren Standardbehandlung refraktär oder unverträglich sind oder für die keine Standardbehandlung existiert.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Teil 1) beim Screening.
5. Bereitstellung von Tumorgewebeproben.
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen (nach Einschätzung des Prüfarztes).

7. Patientinnen sollten mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen, bevor sie an der Studie teilnehmen können:

   1. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial (z. physiologisch nicht schwangerschaftsfähig), einschließlich derjenigen, die sich einer Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder bilateralen Salpingektomie unterzogen haben.
   2. Postmenopausal (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für ≥ 1 Jahr).
   3. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während des Screeningzeitraums (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, sollten nicht stillen und sollten bereit sein, während der gesamten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Zeitraum (ab Studieneintritt bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate führt, d. h. weniger als 1 % pro Jahr (siehe Anhang 4, Abschnitt 11.4).
8. Männliche Patienten können an der Studie teilnehmen, wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf die Spende von Spermien zu verzichten.
9. Bereit und in der Lage, Studienbesuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten.
10. Für die optionale PD-Analyse in Teil 1 sollten die Patienten bereit sein, aus den Augenbrauen gezupfte Haare vor und nach der Behandlung mit IMP9064 und frische Tumorbiopsien (falls von SMC als notwendig erachtet) vor und nach der Behandlung mit IMP9064 zur Verfügung zu stellen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments.
2. Jede in der Erprobung befindliche oder zugelassene systemische Krebstherapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und pflanzliche/alternative Therapien mit Anti-Krebs-Indikationen oder zielgerichtete Therapie), die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studie verabreicht wird Arzneimittel.
3. Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten haben sich nicht erholt, d. h. auf ≤ Grad 1, wie von NCI-CTCAE Version 5.0 bewertet, mit Ausnahme von Alopezie und Anämie.
4. Primärtumor im ZNS oder aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 28 Tage lang klinisch stabil sind und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Notwendigkeit für hochdosierte Kortikosteroide besteht. Patienten mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (< 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) können teilnehmen.

5. Klinisch signifikanter kardiovaskulärer Zustand, einschließlich:

   • Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse > 2)
   • Geschichte der instabilen Angina
   • neu auftretende Angina oder Myokardinfarkt innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Neuauftreten von Vorhofflimmern, supraventrikulärer Arrhythmie oder ventrikulärer Arrhythmie innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und Behandlung oder Intervention erforderlich. Vorgeschichte von Vorhofflimmern, supraventrikulärer Arrhythmie oder ventrikulärer Arrhythmie wird zugelassen, sofern der Zustand stabil kontrolliert wird.
6. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Meinung des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist (einschließlich QTcF > 470 ms für Frauen, QTcF > 450 ms für Männer nach Fridericia-Formel beim Screening, Schrittmacherinstallation oder frühere Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms).
7. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer radikalen Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer palliativen Strahlentherapie unterzogen oder ein radioaktives Medikament (Strontium , Samarium usw.) innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

8. Patienten mit Infektionen, einschließlich:

   • Eine unkontrollierte akute Infektion oder eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, oder Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Antibiotika erhalten haben; Die prophylaktische Anwendung von systemischen Antibiotika zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege ist erlaubt, solange kein Verstoß gegen die Anforderung einer Begleitmedikation besteht.
   • Eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und/oder eines erworbenen Immunschwächesyndroms oder ein positiver HIV-Test sollte während des Screening-Zeitraums einem CD4+-T-Zell-Test unterzogen werden. Patienten mit CD4+-T-Zellzahlen < 350 Zellen/μl sind von der Aufnahme ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit unbekanntem HIV-Infektionsstatus, die sich einem HIV-Test nicht unterziehen wollen.
   • Eine bekannte aktive Hepatitis B oder C. Um in die Studie aufgenommen zu werden, müssen Patienten mit positiven Testergebnissen für Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper während des Screenings weiter auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA getestet werden Titer (ausgenommen Patienten mit einem DNA-Titer von mehr als 2500 Kopien [cps]/ml oder 500 IE/ml) und HCV-Ribonukleinsäure (RNA) (ausgenommen Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration über der unteren Nachweisgrenze des Assays) auszuschließen aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, die eine Behandlung erfordert. Hepatitis-B-Virus-Träger, Patienten mit stabiler Hepatitis-B-Infektion nach medikamentöser Behandlung (DNA-Titer nicht über 2500 Kopien [cps]/ml oder 500 IE/ml) und Hepatitis-C-infizierte Patienten, die eine Behandlung erhalten und mindestens 12 Wochen lang ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht haben eingeschrieben werden kann. Hinweis: Wenn die untere Nachweisgrenze des HBV-DNA-Assays höher als 2500 Kopien [cps]/ml oder 500 IE/ml ist, können die Patienten mit einem HBV-DNA-Assay-Ergebnis unterhalb der unteren Nachweisgrenze des Assays aufgenommen werden.
   • Aktive Tuberkulose.
9. Positives Testergebnis für den Coronavirus-Test (SARS-CoV-2) im Zusammenhang mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom. Der SARS-CoV-2-Test ist während des Screenings für Patienten, die innerhalb von 14 Tagen Verdachtsfällen, wahrscheinlichen oder bestätigten Fällen einer SARS-CoV-2-Infektion ausgesetzt waren, über einen validierten Test gemäß den lokalen Richtlinien obligatorisch; das Ergebnis sollte innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorliegen.
10. Jede andere medizinische (z. B. Child-Pugh-Klasse B oder C, Lungen-, Stoffwechsel-, angeborene, endokrine oder ZNS-Erkrankung usw.), psychiatrische oder soziale Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Rechte, Sicherheit, Wohlergehen oder die Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen.

11. Erhalt des:

    • Jede Behandlung, die auf den ATR/CHK1-Signalweg abzielt.
    • Virus- oder Bakterienlebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Patient das Studienmedikament erhält. Patienten, die während der Behandlung mit dem Studienmedikament eine COVID-19-Impfung benötigen, sollten einen Nicht-Lebendimpfstoff erhalten (z. B. einen auf Basis von Boten-RNA (mRNA) oder vollständig inaktivierten/genetisch veränderten Viren, die nicht replikationsfähig sind) (siehe Abschnitt 6.8.1).
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, das in den letzten 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht wurde.
13. Ein Prüfgerät innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Patienten, die während des Studienzeitraums möglicherweise eine kontinuierliche Behandlung mit Protonenpumpenhemmern oder kaliumkompetitiven Säureblockern benötigen.
15. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt werden müssen, werden ausgeschlossen, mit Ausnahme von radikal behandeltem, lokal heilbarem Basal- oder Plattenepithelkarzinom und anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren ohne Rückfall behandelt wurden. Das Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten wird für Teil 2 ausgeschlossen.
16. Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können.
17. Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen können.
18. Patienten mit einer zuvor dokumentierten Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Patienten, die eine Transplantation erhalten haben, einschließlich Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation.
19. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.