Studio per valutare IMP9064 come monoterapia o in combinazione in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato (ICF) (al momento dello screening per la Parte 1 e del pre-screening per la Parte 2).
2. Deve partecipare volontariamente allo studio ed essere disposto e in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile con AST confermata istologicamente o citologicamente refrattaria o intollerante alla terapia standard di cura disponibile o per i quali non esiste alcun trattamento standard.
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Parte 1) allo screening.
5. Fornitura di campioni di tessuto tumorale.
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane (secondo il giudizio dello sperimentatore).

7. Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri prima di poter partecipare allo studio:

   1. Le femmine che non hanno potenziale fertile (es. fisiologicamente incapaci di gravidanza), comprese quelle sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale.
   2. Post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno).
   3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening (entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio), non devono essere in allattamento e devono essere disposte a praticare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio periodo (dall'ingresso nello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio). Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento, cioè meno dell'1% all'anno, se usato in modo coerente e corretto (Vedi Appendice 4, Sezione 11.4).
8. I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare allo studio se sono stati sottoposti a vasectomia o accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e si astengono dal donare sperma dall'ingresso nello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite di studio e le procedure relative allo studio.
10. Per l'analisi PD facoltativa nella Parte 1, i pazienti devono essere disposti a fornire i peli strappati dalle sopracciglia prima e dopo il trattamento con IMP9064 e biopsie tumorali fresche (se ritenute necessarie da SMC) prima e dopo il trattamento con IMP9064.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio.
2. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica sperimentale o approvata (incluse chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e terapie erboristiche/alternative con indicazioni antitumorali o terapia mirata) somministrata entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose dello studio farmaco.
3. Qualsiasi precedente tossicità correlata al trattamento non si è ripresa, cioè a ≤ Grado 1, come valutato da NCI-CTCAE versione 5.0, ad eccezione di alopecia e anemia.
4. Tumore primario nel SNC, o metastasi del SNC attive o non trattate e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 28 giorni e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non abbiano bisogno di corticosteroidi ad alte dosi 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Possono partecipare i pazienti che assumono corticosteroidi a basso dosaggio (<20 mg di prednisone o equivalente al giorno).

5. Condizione cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:

   • storia di insufficienza cardiaca congestizia (Classe New York Heart Association [NYHA] > 2)
   • storia di angina instabile
   • angina di nuova insorgenza o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • nuova insorgenza di fibrillazione atriale, aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e che richiedano trattamento o intervento. Anamnesi di fibrillazione atriale, aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare sarà consentita a condizione che la condizione sia stabilmente controllata.
6. Anamnesi o presenza di un ECG anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo (incluso QTcF > 470 msec per le femmine, QTcF > 450 msec per i maschi secondo la formula di Fridericia allo screening, installazione di pacemaker o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo).
7. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o sono stati sottoposti a radioterapia radicale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o sono stati sottoposti a radioterapia palliativa entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o hanno utilizzato un farmaco radioattivo (stronzio , Samario, ecc.) entro 56 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

8. Pazienti con infezioni, tra cui:

   • Un'infezione acuta incontrollata o un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico o pazienti che hanno ricevuto antibiotici sistemici entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; l'uso profilattico di antibiotici sistemici il trattamento per l'infezione del tratto superiore è consentito purché non vi sia violazione del requisito di farmaci concomitanti.
   • Una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o sindrome da immunodeficienza acquisita o test HIV positivo devono essere sottoposti a test delle cellule T CD4+ durante il periodo di screening. I pazienti con conta delle cellule T CD4+ < 350 cellule/μL non sono idonei per l'arruolamento così come i pazienti con stato di infezione da HIV sconosciuto che non sono disposti a sottoporsi al test HIV.
   • Un'epatite B o C attiva nota. Per essere inclusi nello studio, i pazienti con risultati positivi al test dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) durante lo screening devono essere ulteriormente testati per il DNA del virus dell'epatite B (HBV) (esclusi i pazienti con un titolo di DNA superiore a 2500 copie [cps]/mL o 500 IU/mL) e l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV (esclusi i pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV superiore al limite di rilevamento inferiore del test) per escludere infezione attiva da epatite B o da epatite C che richiede trattamento. Portatori del virus dell'epatite B, pazienti con infezione da epatite B stabile dopo il trattamento farmacologico (titolo del DNA non superiore a 2500 copie [cps]/mL o 500 UI/mL) e pazienti con infezione da epatite C che hanno ricevuto il trattamento e hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta per almeno 12 settimane possono essere iscritti. Nota: se il limite di rilevamento inferiore del test dell'HBV DNA è superiore a 2500 copie [cps]/mL o 500 UI/mL, è possibile arruolare i pazienti con un risultato del test dell'HBV DNA inferiore al limite di rilevamento inferiore del test.
   • Tubercolosi attiva.
9. Risultato positivo del test per il test del coronavirus correlato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). Il test SARS-CoV-2 è obbligatorio durante lo screening per i pazienti esposti a casi sospetti, probabili o confermati di infezione da SARS-CoV-2 entro 14 giorni, tramite un test convalidato secondo le linee guida locali; il risultato dovrebbe essere disponibile entro 4 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Qualsiasi altra condizione medica (ad es., Child-Pugh classe B o C, polmonare, metabolica, congenita, endocrina o del SNC, ecc.), psichiatrica o sociale ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con i diritti, la sicurezza, la benessere o capacità di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.

11. Ricevuta di:

    • Qualsiasi trattamento mirato alla via ATR/CHK1.
    • Virus vivo o vaccino batterico entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e mentre il paziente sta ricevendo il farmaco in studio. I pazienti che richiedono la vaccinazione COVID-19 durante il trattamento con il farmaco in studio devono ricevere un vaccino non vivo (ad es. uno basato su RNA messaggero (mRNA) o virus completamente inattivati/geneticamente modificati incapaci di replicarsi) (vedere Sezione 6.8.1).
12. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
13. Un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Pazienti che potrebbero aver bisogno di un trattamento continuo con inibitori della pompa protonica o bloccanti dell'acido competitivo del potassio durante il periodo di studio.
15. Saranno esclusi i pazienti che hanno altri tumori maligni che richiedono un trattamento entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose curabile localmente radicalmente trattato e altri tumori maligni che sono stati trattati senza recidiva entro 2 anni. La presenza di altri tumori invasivi attivi sarà esclusa per la Parte 2.
16. Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale.
17. Pazienti con malattie gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento dei farmaci per via orale.
18. Pazienti con una diagnosi precedentemente documentata di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) o pazienti che hanno ricevuto un trapianto, compresi i pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
19. Pazienti noti per avere una storia di alcolismo o abuso di droghe.