Estudio para evaluar IMP9064 como monoterapia o en combinación en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥ 18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) (en el momento de la selección de la Parte 1 y la preselección de la Parte 2).
2. Debe participar voluntariamente en el estudio y estar dispuesto y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.
3. Pacientes masculinos o femeninos con AST confirmada histológica o citológicamente refractaria o intolerante a la terapia estándar disponible o para los cuales no existe un tratamiento estándar.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Parte 1) en la selección.
5. Suministro de muestras de tejido tumoral.
6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas (a juicio del investigador).

7. Las pacientes deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios antes de poder participar en el estudio:

   1. Mujeres que no tienen potencial de procrear (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas que se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral.
   2. Posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥ 1 año).
   3. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio), no deben estar en período de lactancia y deben estar dispuestas a practicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio. período (desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio). Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas, es decir, menos del 1% por año, cuando se usa de manera consistente y correcta (Ver Apéndice 4, Sección 11.4).
8. Los pacientes masculinos son elegibles para participar en el estudio si se han sometido a una vasectomía o aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo y se abstienen de donar espermatozoides desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas de estudio y los procedimientos relacionados con el estudio.
10. Para el análisis de PD opcional en la Parte 1, los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar pelos arrancados de las cejas antes y después del tratamiento con IMP9064 y biopsias de tumores frescos (si SMC lo considera necesario) antes y después del tratamiento con IMP9064.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
2. Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer en investigación o aprobado (incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal y los tratamientos a base de hierbas/alternativos con indicaciones contra el cáncer o tratamiento dirigido) administrado en un plazo de 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del estudio droga.
3. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo no se ha recuperado, es decir, a ≤ Grado 1, según lo evaluado por NCI-CTCAE versión 5.0, excepto alopecia y anemia.
4. Tumor primario en el SNC, o metástasis en el SNC activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 28 días y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no requieran corticosteroides en dosis altas 14 días antes de la dosificación con el fármaco del estudio. Pueden participar pacientes con dosis bajas de corticosteroides (< 20 mg de prednisona o equivalente por día).

5. Condición cardiovascular clínicamente significativa, que incluye:

   • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (clase > 2 de la New York Heart Association [NYHA])
   • antecedentes de angina inestable
   • angina de inicio reciente o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
   • nueva aparición de fibrilación auricular, arritmia supraventricular o arritmia ventricular dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y que requiere tratamiento o intervención. Se permitirán antecedentes de fibrilación auricular, arritmia supraventricular o arritmia ventricular siempre que la afección se controle de manera estable.
6. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo (incluido QTcF > 470 ms para mujeres, QTcF > 450 ms para hombres según la fórmula de Fridericia en la selección, instalación de marcapasos o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito).
7. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor o se hayan sometido a radioterapia radical en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o se hayan sometido a radioterapia paliativa en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o hayan utilizado un fármaco radiactivo (estroncio , samario, etc.) dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Pacientes con infecciones, incluyendo:

   • Una infección aguda no controlada, o una infección activa que requiera tratamiento sistémico, o pacientes que hayan recibido antibióticos sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Se permite el uso profiláctico del tratamiento con antibióticos sistémicos para la infección del tracto superior siempre que no se viole el requisito de medicamentos concomitantes.
   • Un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida o prueba de VIH positiva debe someterse a una prueba de células T CD4+ durante el período de selección. Los pacientes con recuentos de células T CD4+ < 350 células/μL no son elegibles para la inscripción, así como los pacientes con estado de infección por VIH desconocido que no desean someterse a la prueba del VIH.
   • Una hepatitis B o C activa conocida. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o resultados positivos de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) durante la detección deben someterse a más pruebas de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). título (excluyendo pacientes con un título de ADN de más de 2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL) y ácido ribonucleico (ARN) del VHC (excluyendo pacientes con una concentración de ARN del VHC que excede el límite inferior de detección del ensayo) para excluir infección activa por hepatitis B o hepatitis C que requiere tratamiento. Portadores del virus de la hepatitis B, pacientes con infección estable por hepatitis B después del tratamiento farmacológico (título de ADN que no supere las 2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL) y pacientes infectados con hepatitis C que recibieron tratamiento y lograron una respuesta virológica sostenida durante al menos 12 semanas se puede inscribir. Nota: Si el límite de detección inferior del ensayo de ADN del VHB es superior a 2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL, los pacientes con un resultado del ensayo de ADN del VHB inferior al límite de detección inferior del ensayo pueden inscribirse.
   • Tuberculosis activa.
9. Resultado positivo de la prueba de coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La prueba de SARS-CoV-2 es obligatoria durante la detección de pacientes que tienen exposición a casos sospechosos, probables o confirmados de infección por SARS-CoV-2 dentro de los 14 días, a través de una prueba validada según la guía local; el resultado debe estar disponible dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Cualquier otra condición médica (p. ej., clase B o C de Child-Pugh, enfermedad pulmonar, metabólica, congénita, endocrina o del SNC, etc.), psiquiátrica o social que el investigador considere probable que interfiera con los derechos, la seguridad, la bienestar o capacidad para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.

11. Recibo de:

    • Cualquier tratamiento dirigido a la vía ATR/CHK1.
    • Vacuna de virus vivo o bacteria dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y mientras el paciente esté recibiendo el fármaco del estudio. Los pacientes que requieren la vacunación contra el COVID-19 mientras reciben el fármaco del estudio deben recibir una vacuna no viva (p. ej., una basada en ARN mensajero (ARNm) o virus totalmente inactivados/modificados genéticamente que no pueden replicarse) (consulte la Sección 6.8.1).
12. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
13. Un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Pacientes que puedan necesitar un tratamiento continuo con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de ácido competitivos de potasio durante el período de estudio.
15. Se excluirán los pacientes que tengan otras neoplasias malignas que requieran tratamiento dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas curable localmente tratado radicalmente y otras neoplasias malignas que hayan sido tratadas sin recaída dentro de los 2 años. La presencia de otros cánceres invasivos activos se excluirá de la Parte 2.
16. Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
17. Pacientes que tengan enfermedades gastrointestinales que puedan afectar la absorción de medicamentos orales.
18. Pacientes con un diagnóstico previamente documentado de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML), o pacientes que han recibido un trasplante, incluidos pacientes con trasplante alogénico de médula ósea anterior.
19. Pacientes que se sabe que tienen antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.