Estudo para avaliar o IMP9064 como monoterapia ou em combinação em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (no momento da triagem para a Parte 1 e pré-triagem para a Parte 2).
2. Deve participar voluntariamente do estudo e estar disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com AST confirmada histológica ou citologicamente, refratária ou intolerante à terapia padrão disponível ou para os quais não existe tratamento padrão.
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Parte 1) na triagem.
5. Fornecimento de amostras de tecido tumoral.
6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas (de acordo com o julgamento do investigador).

7. Pacientes do sexo feminino devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios antes de poderem participar do estudo:

   1. Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar), incluindo aquelas que foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral.
   2. Pós-menopausa (cessação total da menstruação por ≥ 1 ano).
   3. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem (dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo), não devem estar em lactação e devem estar dispostas a praticar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo período (desde a entrada no estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo). Um método anticoncepcional altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha, ou seja, menos de 1% ao ano, quando usado de forma consistente e correta (consulte o Apêndice 4, Seção 11.4).
8. Pacientes do sexo masculino são elegíveis para participar do estudo se forem submetidos a vasectomia ou concordarem em usar um método contraceptivo altamente eficaz e absterem-se de doar espermatozoides desde a entrada no estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
9. Disposto e capaz de cumprir as visitas do estudo e os procedimentos relacionados ao estudo.
10. Para análise de DP opcional na Parte 1, os pacientes devem estar dispostos a fornecer cabelos arrancados das sobrancelhas antes e depois do tratamento com IMP9064 e biópsias de tumor fresco (se considerado necessário pelo SMC) antes e depois do tratamento com IMP9064.

Critério de exclusão:

1. História conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento em estudo.
2. Qualquer terapia de câncer sistêmico investigativa ou aprovada (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e terapias fitoterápicas/alternativas com indicações anticancerígenas ou terapia direcionada) administrada em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do estudo medicamento.
3. Quaisquer toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento não foram recuperadas, ou seja, para ≤ Grau 1, conforme avaliado pelo NCI-CTCAE versão 5.0, exceto alopecia e anemia.
4. Tumor primário no SNC, ou metástases do SNC ativas ou não tratadas e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 28 dias e não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e sem necessidade de altas doses de corticosteróides 14 dias antes da administração do medicamento em estudo. Pacientes em doses baixas de corticosteroides (< 20 mg de prednisona ou equivalente por dia) podem participar.

5. Condição cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

   • história de insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe > 2)
   • história de angina instável
   • angina de início recente ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo
   • novo início de fibrilação atrial, arritmia supraventricular ou arritmia ventricular dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo e requerendo tratamento ou intervenção. A história de fibrilação atrial, arritmia supraventricular ou arritmia ventricular será permitida desde que a condição seja controlada de forma estável.
6. História ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo (incluindo QTcF > 470 mseg para mulheres, QTcF > 450 mseg para homens pela fórmula de Fridericia na triagem, instalação de marcapasso ou diagnóstico anterior de síndrome congênita do QT longo).
7. Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia ou a uma radioterapia radical dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou foram submetidos a uma radioterapia paliativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou usaram um medicamento radioativo (Estrôncio , Samário, etc.) dentro de 56 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

8. Pacientes com infecções, incluindo:

   • Uma infecção aguda não controlada, ou uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico, ou pacientes que receberam antibióticos sistêmicos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; profilaxia uso de antibióticos sistêmicos tratamento para infecção do trato superior é permitido desde que não haja violação com a exigência de medicações concomitantes.
   • Uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida ou teste positivo para HIV deve ser submetida a teste de células T CD4+ durante o período de triagem. Pacientes com contagens de células T CD4+ < 350 células/μL não são elegíveis para inscrição, bem como pacientes com status de infecção por HIV desconhecido que não desejam se submeter ao teste de HIV.
   • Hepatite B ou C ativa conhecida. Para serem incluídos no estudo, os pacientes com resultados positivos de anticorpos do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou do vírus da hepatite C (HCV) durante a triagem devem ser submetidos a testes adicionais para DNA do vírus da hepatite B (HBV). título (excluindo pacientes com título de DNA de mais de 2.500 cópias [cps]/mL ou 500 UI/mL) e ácido ribonucleico (RNA) do HCV (excluindo pacientes com concentração de RNA do HCV excedendo o limite inferior de detecção do ensaio) para excluir infecção ativa por hepatite B ou hepatite C que requer tratamento. Portadores do vírus da hepatite B, pacientes com hepatite B estável após tratamento medicamentoso (título de DNA não superior a 2.500 cópias [cps]/mL ou 500 UI/mL) e pacientes infectados com hepatite C que receberam tratamento e obtiveram resposta virológica sustentada por pelo menos 12 semanas podem ser matriculados. Observação: Se o limite inferior de detecção do ensaio de DNA do HBV for superior a 2.500 cópias [cps]/mL ou 500 UI/mL, os pacientes com resultado do ensaio de DNA do HBV inferior ao limite inferior de detecção do ensaio podem ser inscritos.
   • Tuberculose ativa.
9. Resultado do teste positivo para o teste de coronavírus relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). O teste de SARS-CoV-2 é obrigatório durante a triagem de pacientes expostos a casos suspeitos, prováveis ​​ou confirmados de infecção por SARS-CoV-2 em 14 dias, por meio de um teste validado de acordo com as orientações locais; o resultado deve estar disponível até 4 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
10. Qualquer outra condição médica (por exemplo, classe B ou C de Child-Pugh, doença pulmonar, metabólica, congênita, endócrina ou do SNC, etc.), psiquiátrica ou social considerada pelo investigador como tendo probabilidade de interferir nos direitos, segurança, bem-estar ou capacidade de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados.

11. Recibo de:

    • Qualquer tratamento direcionado à via ATR/CHK1.
    • Vírus vivo ou vacina bacteriana dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e enquanto o paciente estiver recebendo o medicamento do estudo. Os pacientes que necessitam de vacinação contra COVID-19 durante o uso do medicamento do estudo devem receber uma vacina não viva (por exemplo, uma baseada em RNA mensageiro (mRNA) ou vírus totalmente inativados/geneticamente modificados incapazes de replicação) (consulte a Seção 6.8.1).
12. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira administração do medicamento do estudo.
13. Um dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Pacientes que podem necessitar de tratamento contínuo com inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores ácidos competitivos de potássio durante o período do estudo.
15. Os pacientes que têm outras malignidades que requerem tratamento dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo serão excluídos, exceto para câncer de pele de células escamosas ou basais curáveis ​​localmente tratados radicalmente e outras malignidades que foram tratadas sem recidiva dentro de 2 anos. A presença de outros cânceres invasivos ativos será excluída para a Parte 2.
16. Pacientes que não conseguem engolir medicamentos orais.
17. Pacientes com doenças gastrointestinais que possam afetar a absorção de medicamentos orais.
18. Pacientes com diagnóstico previamente documentado de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA), ou pacientes que receberam transplante, incluindo pacientes com transplante alogênico de medula óssea anterior.
19. Pacientes com histórico de alcoolismo ou abuso de drogas.