Исследование по оценке IMP9064 в качестве монотерапии или в комбинации у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет на день подписания формы информированного согласия (ICF) (на момент скрининга для Части 1 и предварительного скрининга для Части 2).
2. Должен добровольно участвовать в исследовании и быть готовым и способным предоставить подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.
3. Пациенты мужского или женского пола с гистологически или цитологически подтвержденной ACT, рефрактерной или непереносимой доступной стандартной терапией или для которых не существует стандартного лечения.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1 (часть 1) при скрининге.
5. Предоставление образцов опухолевой ткани.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель (согласно оценке следователя).

7. Пациенты женского пола должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев, прежде чем они смогут участвовать в исследовании:

   1. Женщины, не имеющие детородного потенциала (т. физиологически неспособные к беременности), в том числе перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию.
   2. Постменопаузальный период (полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года).
   3. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), не должны находиться в период лактации и должны быть готовы применять высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования. период (от начала исследования до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата). Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач, т. е. менее 1% в год, при постоянном и правильном использовании (см. Приложение 4, Раздел 11.4).
8. Пациенты мужского пола имеют право участвовать в исследовании, если они перенесли вазэктомию или согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции и воздерживаются от донорства спермы с момента включения в исследование в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
9. Желание и способность соблюдать учебные визиты и процедуры, связанные с обучением.
10. Для дополнительного анализа PD в Части 1 пациенты должны быть готовы предоставить волосы, выщипанные из бровей до и после лечения IMP9064, и свежие биопсии опухоли (если SMC сочтет это необходимым) до и после лечения IMP9064.

Критерий исключения:

1. Известная история гиперчувствительности к любым компонентам исследуемого препарата.
2. Любая исследуемая или одобренная системная терапия рака (включая химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и растительную/альтернативную терапию с противораковыми показаниями или таргетную терапию), применяемая в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследования препарат, средство, медикамент.
3. Любая предыдущая токсичность, связанная с лечением, не восстановилась, то есть до ≤ степени 1 по оценке NCI-CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции и анемии.
4. Первичная опухоль в ЦНС или активные или нелеченные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны в течение не менее 28 дней и не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не нуждаются в высоких дозах кортикостероидов за 14 дней до введения дозы исследуемого препарата. Пациенты, принимающие низкие дозы кортикостероидов (< 20 мг преднизолона или его эквивалента в день), могут участвовать.

5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   • застойная сердечная недостаточность в анамнезе (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] > 2)
   • история нестабильной стенокардии
   • впервые возникшая стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
   • новое начало мерцательной аритмии, наджелудочковой аритмии или желудочковой аритмии в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата и требующее лечения или вмешательства. История мерцательной аритмии, наджелудочковой аритмии или желудочковой аритмии будет разрешена при условии, что состояние стабильно контролируется.
6. История или наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой (включая QTcF > 470 мс для женщин, QTcF > 450 мс для мужчин по формуле Фридериции при скрининге, установке кардиостимулятора или предшествующем диагнозе врожденного синдрома удлиненного интервала QT).
7. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство или радикальную лучевую терапию в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или прошедшие паллиативную лучевую терапию в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или принимавшие радиоактивный препарат (стронций). , самариум и т. д.) в течение 56 дней до первой дозы исследуемого препарата.

8. Больные с инфекциями, в том числе:

   • Неконтролируемая острая инфекция или активная инфекция, требующая системного лечения, или пациенты, получавшие системные антибиотики в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; профилактическое применение системных антибиотиков при инфекции верхних мочевыводящих путей допускается при условии отсутствия нарушения потребности в сопутствующей терапии.
   • При известном анамнезе инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдроме приобретенного иммунодефицита или при положительном тестировании на ВИЧ в период скрининга следует пройти тест на CD4+ Т-клетки. Пациенты с числом CD4+ Т-клеток < 350 клеток/мкл не подходят для включения в исследование, а также пациенты с неизвестным ВИЧ-статусом, которые не желают проходить тестирование на ВИЧ.
   • Известный активный гепатит B или C. Для включения в исследование пациенты с положительным результатом теста на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) или вирус гепатита C (HCV) во время скрининга должны пройти дальнейшее тестирование на ДНК вируса гепатита B (HBV). титр (за исключением пациентов с титром ДНК более 2500 копий [cps]/мл или 500 МЕ/мл) и рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС (за исключением пациентов с концентрацией РНК ВГС, превышающей нижний предел обнаружения анализа) для исключения активная инфекция гепатита В или гепатита С, требующая лечения. Носители вируса гепатита В, пациенты со стабильной инфекцией гепатита В после медикаментозного лечения (титр ДНК не превышает 2500 копий [cps]/мл или 500 МЕ/мл) и пациенты, инфицированные гепатитом С, получившие лечение и достигшие устойчивого вирусологического ответа в течение как минимум 12 недель можно записаться. Примечание. Если нижний предел обнаружения анализа ДНК HBV выше 2500 копий [имп/с]/мл или 500 МЕ/мл, пациенты с результатом анализа ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения анализа могут быть зачислены.
   • Активный туберкулез.
9. Положительный результат теста на коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2). Тест на SARS-CoV-2 является обязательным во время скрининга для пациентов, которые имели контакт с подозреваемыми, вероятными или подтвержденными случаями инфекции SARS-CoV-2 в течение 14 дней с помощью утвержденного теста в соответствии с местными рекомендациями; результат должен быть готов в течение 4 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Любое другое медицинское состояние (например, класс B или C по Чайлд-Пью, легочное, метаболическое, врожденное, эндокринное заболевание или заболевание ЦНС и т. д.), психиатрическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может нарушить права пациента, его безопасность, благополучие или возможность подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или вмешиваться в интерпретацию результатов.

11. Получение чего-то:

    • Любое лечение, направленное на путь ATR/CHK1.
    • Живая вирусная или бактериальная вакцина в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и пока пациент получает исследуемый препарат. Пациенты, которым требуется вакцинация против COVID-19 во время приема исследуемого препарата, должны получить неживую вакцину (например, на основе матричной РНК (мРНК) или полностью инактивированных/генетически модифицированных вирусов, неспособных к репликации) (см. Раздел 6.8.1).
12. Участие в другом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения исследуемого препарата.
13. Исследуемое устройство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
14. Пациенты, которым может потребоваться продолжительное лечение ингибиторами протонной помпы или блокаторами калиевой кислоты в течение периода исследования.
15. Пациенты, у которых есть другие злокачественные новообразования, требующие лечения в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, будут исключены, за исключением радикально леченного местноизлечимого базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и других злокачественных новообразований, которые лечили без рецидива в течение 2 лет. Наличие других активных инвазивных видов рака будет исключено для части 2.
16. Пациенты, которые не могут глотать пероральные лекарства.
17. Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут повлиять на всасывание пероральных препаратов.
18. Пациенты с ранее задокументированным диагнозом миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или пациенты, перенесшие трансплантацию, включая пациентов с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга.
19. Пациенты, у которых, как известно, есть история алкоголизма или злоупотребления наркотиками.