Badanie oceniające IMP9064 w monoterapii lub w terapii skojarzonej u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) (w czasie badania przesiewowego do Części 1 i wstępnego do Części 2).
2. Musi dobrowolnie uczestniczyć w badaniu oraz być chętnym i zdolnym do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF iw niniejszym protokole.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie AST oporną na leczenie lub nietolerującą dostępnego leczenia standardowego lub dla których nie istnieje standardowe leczenie.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (część 1) podczas badania przesiewowego.
5. Zapewnienie próbek tkanek nowotworowych.
6. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni (wg oceny Badacza).

7. Pacjentki powinny spełnić co najmniej 1 z poniższych kryteriów, zanim będą mogły wziąć udział w badaniu:

   1. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę), w tym pacjentki, które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodu.
   2. Okres pomenopauzalny (całkowite ustanie miesiączki na ≥ 1 rok).
   3. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku), nie powinny być w okresie laktacji i powinny być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania okres (od rozpoczęcia badania do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku). Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń, tj. poniżej 1% rocznie (patrz Załącznik 4, rozdział 11.4).
8. Pacjenci płci męskiej mogą wziąć udział w badaniu, jeśli przeszli wazektomię lub zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji i powstrzymają się od oddawania nasienia przed włączeniem do badania do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
9. Chęć i zdolność do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur związanych z badaniem.
10. W przypadku opcjonalnej analizy PD w Części 1, pacjenci powinni być gotowi dostarczyć włosy wyskubane z brwi przed i po leczeniu IMP9064 oraz świeże biopsje guza (jeśli SMC uzna to za konieczne) przed i po leczeniu IMP9064.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana historia nadwrażliwości na którykolwiek składnik badanego leku.
2. Jakakolwiek eksperymentalna lub zatwierdzona ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (w tym chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia i terapie ziołowe/alternatywne ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub terapia celowana) podana w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki objętej badaniem lek.
3. Żadna toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem nie ustąpiła, tj. do stopnia ≤ 1, zgodnie z oceną NCI-CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia i niedokrwistości.
4. Pierwotny guz w OUN lub czynne lub nieleczone przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 28 dni i nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie wymagają dużych dawek kortykosteroidów na 14 dni przed podaniem dawki badanego leku. Pacjenci przyjmujący małe dawki kortykosteroidów (< 20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę) mogą brać udział w badaniu.

5. Klinicznie istotny stan układu sercowo-naczyniowego, w tym:

   • historia zastoinowej niewydolności serca (klasa New York Heart Association [NYHA] > 2)
   • historia niestabilnej dławicy piersiowej
   • nowo rozpoznana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   • nowe wystąpienie migotania przedsionków, arytmii nadkomorowej lub arytmii komorowej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i wymagające leczenia lub interwencji. Migotanie przedsionków, arytmia nadkomorowa lub arytmia komorowa w wywiadzie jest dopuszczalna pod warunkiem stabilnej kontroli stanu.
6. Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który zdaniem badacza ma znaczenie kliniczne (w tym QTcF > 470 ms dla kobiet, QTcF > 450 ms dla mężczyzn według wzoru Fridericia podczas badania przesiewowego, instalacji stymulatora lub wcześniejszego rozpoznania wrodzonego zespołu długiego QT).
7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub radykalną radioterapię w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przeszli radioterapię paliatywną w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub stosowali lek radioaktywny (strontium , Samar itp.) w ciągu 56 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Pacjenci z zakażeniami, w tym:

   • niekontrolowana ostra infekcja lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub pacjenci, którzy otrzymywali antybiotyki ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; profilaktyczne stosowanie ogólnoustrojowych antybiotyków w leczeniu infekcji górnych dróg oddechowych jest dozwolone, o ile nie narusza to wymogu jednoczesnego stosowania leków.
   • Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i/lub zespołu nabytego niedoboru odporności lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV powinny zostać poddane testowi limfocytów T CD4+ podczas okresu przesiewowego. Pacjenci z liczbą limfocytów T CD4+ < 350 komórek/μl nie kwalifikują się do włączenia do badania, podobnie jak pacjenci z nieznanym statusem zakażenia wirusem HIV, którzy nie chcą poddać się badaniu na obecność wirusa HIV.
   • Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Aby zostać włączonym do badania, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego muszą zostać poddani dalszym testom na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) miana DNA (z wyłączeniem pacjentów z mianem DNA powyżej 2500 kopii [cps]/ml lub 500 IU/ml) i kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV (z wyłączeniem pacjentów ze stężeniem RNA HCV przekraczającym dolną granicę wykrywalności testu) w celu wykluczenia aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C wymagające leczenia. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B, pacjenci ze stabilnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B po leczeniu farmakologicznym (miano DNA nieprzekraczające 2500 kopii [cps]/ml lub 500 j.m./ml) oraz pacjenci z zapaleniem wątroby typu C, którzy otrzymali leczenie i uzyskali trwałą odpowiedź wirusologiczną przez co najmniej 12 tygodni można się zapisać. Uwaga: Jeśli dolna granica wykrywalności testu HBV DNA jest wyższa niż 2500 kopii [cps]/mL lub 500 IU/mL, pacjenci z wynikiem testu HBV DNA niższym niż dolna granica wykrywalności testu mogą zostać włączeni.
   • Aktywna gruźlica.
9. Pozytywny wynik testu na obecność koronawirusa związanego z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS-CoV-2). Test SARS-CoV-2 jest obowiązkowy podczas badań przesiewowych dla pacjentów, którzy mieli kontakt z podejrzanymi, prawdopodobnymi lub potwierdzonymi przypadkami zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu 14 dni, za pomocą zwalidowanego testu zgodnie z lokalnymi wytycznymi; wynik powinien być dostępny w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Wszelkie inne schorzenia (np. klasa B lub C Childa-Pugha, choroba płuc, metaboliczna, wrodzona, endokrynologiczna lub ośrodkowego układu nerwowego itp.), psychiatryczna lub społeczna, które badacz uzna za mogące ingerować w prawa pacjenta, bezpieczeństwo, dobra lub zdolności do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub ingerowania w interpretację wyników.

11. Odbiór:

    • Każde leczenie ukierunkowane na szlak ATR/CHK1.
    • Żywa szczepionka wirusowa lub bakteryjna w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz w czasie, gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci, którzy wymagają szczepienia przeciwko COVID-19 podczas przyjmowania badanego leku, powinni otrzymać szczepionkę nieżywą (np. opartą na informacyjnym RNA (mRNA) lub w pełni inaktywowanych/zmodyfikowanych genetycznie wirusach niezdolnych do replikacji) (patrz część 6.8.1).
12. Udział w innym badaniu klinicznym, w którym badany produkt był podawany w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem badanego leku.
13. Badane urządzenie w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Pacjenci, którzy mogą wymagać ciągłego leczenia inhibitorami pompy protonowej lub kompetycyjnymi antagonistami kwasu potasowego w okresie badania.
15. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi wymagającymi leczenia w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku zostaną wykluczeni, z wyjątkiem radykalnie leczonego miejscowo uleczalnego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz innych nowotworów złośliwych, które były leczone bez nawrotu w ciągu 2 lat. Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych zostanie wykluczona w części 2.
16. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków doustnych.
17. Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych.
18. Pacjenci z wcześniej udokumentowanym rozpoznaniem zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) lub pacjenci po przeszczepie, w tym pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego.
19. Pacjenci, o których wiadomo, że mają historię alkoholizmu lub nadużywania narkotyków.