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GD2-CAR-T-Zellen für pädiatrische Hirntumoren

3. Februar 2025 aktualisiert von: Franco Locatelli, Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Phase-I-Studie zu chimären Anti-GD2-Antigenrezeptor-exprimierenden T-Zellen bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten, die von rezidivierten/refraktären Tumoren des zentralen Nervensystems betroffen sind

Der Zweck dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von iC9-GD2-CAR-T-Zellen zu testen, einer Behandlung mit CAR-T-Zellen der dritten Generation (4.1BB-CD28), die auf GD2 abzielt, bei pädiatrischen oder jungen erwachsenen Patienten, die von rezidivierten/refraktären malignen zentralen Zellen betroffen sind Tumoren des Nervensystems (ZNS). Um die Sicherheit des Ansatzes zu verbessern, wurde die Suizidgen-induzierbare Caspase 9 (iC9) aufgenommen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie wird aus einer Phase-I-Dosiseskalationsphase bestehen, die darauf abzielt, die Sicherheit und Durchführbarkeit intravenöser Injektionen von autologen iC9-GD2-CAR-T-Zellen bei Patienten mit refraktären/rezidivierenden malignen ZNS-Tumoren zu bewerten.

In Anbetracht der besonderen potenziellen Risiken, die mit der Behandlung von ZNS-Tumoren verbunden sind, wurde die Studie so konzipiert, dass Patienten je nach Histologie und Lokalisation der Erkrankung in 3 verschiedene Arme aufgenommen werden. Dieses Rekrutierungsmodell zielt darauf ab, die Sicherheit sequenziell zu testen, beginnend mit Kategorien von Patienten mit geringerem Risiko für schwere intrakranielle Hypertonie, und anschließend mit Patienten mit proportional erhöhtem Risiko fortzufahren. Insbesondere die drei untersuchten Arme werden rezidiviert oder refraktär sein:

  • ARM A: MB/anderer embryonaler Tumor
  • ARM B: Hemisphärisches HGG
  • ARM C: Thalamisches HGG, DMG, DIPG und andere seltene ZNS-Tumoren, die nicht in Arm A und B enthalten sind

Geeignete Patienten werden einer Leukapherese unterzogen, um T-Zellen zu gewinnen, die hergestellt werden, um das autologe CAR-T-Produkt iC9-GD2-CAR-T-Zellen zu erhalten, ein GD2-gerichtetes CAR-T-Produkt. Kurz gesagt, die Patienten werden mit einem lymphodepletierenden Regime behandelt, das herkömmliche Chemotherapeutika enthält, und erhalten anschließend eine einzelne Infusion von GD2-CART01.

Darüber hinaus enthält das Produkt einen Suizidgen-Sicherheitsschalter (nämlich induzierbare Caspase 9): Bei relevanten Toxizitäten erhält der Patient das dimerisierende Mittel, um den apoptotischen Weg in den infundierten T-Zellen zu aktivieren.

Nach der Infusion von CAR-T-Zellen treten die Patienten in eine 5-jährige aktive Nachbeobachtungsphase ein (zur Nachsorge der Krankheit). Bei Patienten, die eine Gentherapie erhalten, wird gemäß den behördlichen Anforderungen eine herkömmliche 15-Jahres-Follow-up-Untersuchung durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

54

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Italien
      • Roma, Italien, 00165
        • Rekrutierung
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Franco Locatelli, MD PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Monate bis 30 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Bildgebende Untersuchungen, die innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
  2. Alter: 6 Monate-30 Jahre
  3. Messbare oder auswertbare Erkrankung auf mindestens 2 Dimensionen im MRT zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Behandlung
  4. Karnofsky/Lansky≥60
  5. Erholung von den toxischen Wirkungen früherer Strahlen- und Chemotherapien: Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 4 und oder 3 müssen auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein; bei chronischen Komplikationen (d.h. behandlungsassoziierter Thrombozytopenie), muss der Patient nach Ansicht der behandelnden Ärzte klinisch stabil sein und alle anderen Zulassungskriterien erfüllen
  6. Positionierung eines implantierbaren intraventrikulären Zugangsgeräts (CodmanHolterRickham-Reservoir, Integra LifeSciences, NJ, USA) und einer Mikrodialysesonde (71 High-Cutoff-Mikrodialyse-Bolzenkatheter, M Dialysis AB, Stockholm, Schweden)
  7. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung von Patienten, Eltern oder Erziehungsberechtigten. Bei Personen unter 18 Jahren muss ihr Erziehungsberechtigter eine Einverständniserklärung abgeben. Darüber hinaus werden pädiatrische Probanden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, und für Personen ab 7 Jahren wird gegebenenfalls eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt
  8. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren
  9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Frauen
  2. Schwere, unkontrollierte aktive Infektionen
  3. HIV oder aktive HCV- und/oder HBV-Infektion
  4. Rasch fortschreitende Erkrankung mit Lebenserwartung < 6 Wochen
  5. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit Grad 3 oder 4 gegenüber murinproteinhaltigen Produkten
  6. Leberfunktion: Insuffiziente Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin > 4 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Transaminase (ALT und AST) > 6 x ULN, basierend auf alters- und laborspezifischen Normalbereichen
  7. Nierenfunktion: Serumkreatinin > 3x ULN für das Alter
  8. Blutsauerstoffsättigung < 90 %
  9. Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion niedriger als 45 % laut ECHO
  10. Markfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter 500/mm3 und/oder Thrombozyten unter 20.000 (nicht durch Transfusion erreicht)

  11. Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des Hauptprüfers (PI) ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden. 12. Gleichzeitige oder kürzlich durchgeführte vorherige Therapien vor der Infusion:

    1. Bei der Behandlung mit Glukokortikoiden muss der Patient mindestens 7 Tage vor der Infusion eine stabile Dosis oder eine Entwöhnungsdosis erhalten. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen/topischen/nicht resorbierbaren Steroiden ist kein Ausschlussgrund. Patienten, die eine Steroidtherapie nur mit physiologischen Ersatzdosen erhalten, sind erlaubt, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht
    2. Systemische Chemotherapie in den 3 Wochen vor der Infusion
    3. Immunsuppressiva weniger als oder gleich 30 Tage
    4. Die Strahlentherapie muss mindestens 6 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein
    5. Andere antineoplastische Prüfsubstanzen, derzeit oder innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie

13. Vom Patienten stammendes GD2-CART01-Produktionsversagen: Vitalität <80 %, CD3+-Zellen <80 %, CD3+ CAR+-Zellen <20 %, CD3+ CAR+-Antitumoraktivität <60 % in einem funktionellen Kokultur-Assay bei einem Effektor: Zielverhältnis 1: 1, lebensfähige CAR+-Zellen bei AP1903-Exposition >20 %, RCR-Positivität, Vektor-Kopienzahl >10, unsteril, Endotoxin-Kontamination (> 1 EU/ml)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: ARM A: MB/anderer embryonaler Tumor
Nach einem lymphodepletierenden Regime erhalten Patienten, die von einem rezidivierenden/refraktären MB/anderen embryonalen Tumor betroffen sind, 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg GD2-chimäre Antigenrezeptor (CAR)-positive T-Zellen.
Biologisch: GD2-CART01 (iC9-GD2-CAR T-Zellen)
Nach einer lymphodepletierenden Behandlung mit konventioneller Chemotherapie werden die Patienten mit 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg GD2 Chimären Antigenrezeptor (CAR) positiven T-Zellen behandelt, die i.v. als Einzeldosis
Experimental: ARM B: Hemisphärisches HGG
Nach einem lymphodepletierenden Regime erhalten Patienten, die von einem rezidivierenden/refraktären hochgradigen hemisphärischen Gliom betroffen sind, 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg positive GD2-T-Zellen für den chimären Antigenrezeptor (CAR).
Biologisch: GD2-CART01 (iC9-GD2-CAR T-Zellen)
Nach einer lymphodepletierenden Behandlung mit konventioneller Chemotherapie werden die Patienten mit 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg GD2 Chimären Antigenrezeptor (CAR) positiven T-Zellen behandelt, die i.v. als Einzeldosis
Experimental: ARM C: Thalamisches HGG, DMG, DIPG und andere seltene ZNS-Tumoren, die nicht in Arm A und B enthalten sind
Nach einem lymphodepletierenden Regime erhalten Patienten, die von rezidiviertem/refraktärem thalamischen HGG, DMG, DIPG und anderen seltenen ZNS-Tumoren betroffen sind, die nicht in Arm A und B enthalten sind, 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg GD2-chimäre Antigenrezeptor (CAR)-positive T-Zellen.
Biologisch: GD2-CART01 (iC9-GD2-CAR T-Zellen)
Nach einer lymphodepletierenden Behandlung mit konventioneller Chemotherapie werden die Patienten mit 1,0 bis 6,0 x 10⁶/kg GD2 Chimären Antigenrezeptor (CAR) positiven T-Zellen behandelt, die i.v. als Einzeldosis

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Definition der MTD/RD
Zeitfenster: 4 Wochen nach CAR-T-Zell-Infusion
Bewertung der Sicherheit der Infusion von iC9-GD2-CAR-T-Zellen bei verschiedenen eskalierenden/deeskalierenden Dosen und Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und der maximal tolerierten Dosis/empfohlenen Dosis (MTD/RD) des Zellprodukts
4 Wochen nach CAR-T-Zell-Infusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
In-vivo-Expansion und Persistenz
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertung der In-vivo-Persistenz und -Expansion der infundierten CAR-T-Zellen im peripheren Blut (PB) und Liquor mittels Immunoassays und Transgen-Nachweis (Tröpfchen-PCR), sowohl für die Gesamtpopulation als auch für die spezifischen T-Zell-Untergruppen
Bis zu 5 Jahre
Tumorinfiltration
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Zur Beurteilung der Tumorinfiltration der infundierten T-Zellen durch Immunhistochemie (IHC), Durchflusszytometrie und/oder Transgennachweis (Tröpfchen-PCR), wann immer die Tumorprobe nach der Behandlung verfügbar ist
Bis zu 5 Jahre
Clearance von iC9-GD2-CAR-T-Zellen nach AP1903-Infusion
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertung der Kinetik der Clearance von iC9-GD2-CAR-T-Zellen nach AP1903-Infusion
Bis zu 5 Jahre
Serum-Zytokin-Profiling
Zeitfenster: Bis zu 3 Monaten
Definition des Serum- und CSF-Zytokinprofils und seiner Korrelation mit CRS, um ein mögliches prädiktives Profil zu identifizieren
Bis zu 3 Monaten
Zeit bis zur Progression (TTP)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Zur Bewertung der TTP nach der Infusion
Bis zu 5 Jahre
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Zur Bewertung des EFS nach der Infusion
Bis zu 5 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertung des OS nach der Infusion
Bis zu 5 Jahre
Krankheitsoutcome gemäß den Response Assessment in pediatric Neuro-Oncology (RAPNO)-Kriterien
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Bewertung des Ansprechens von Tumoren anhand der RAPNO-Kriterien
Bis zu 5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. November 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. November 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. November 2038

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. März 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. März 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

28. März 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Februar 2025

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GD2CAR02

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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