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Cellule T GD2-CAR per tumori cerebrali pediatrici

3 febbraio 2025 aggiornato da: Franco Locatelli, Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Studio di fase I sulle cellule T che esprimono il recettore dell'antigene chimerico anti-GD2 in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da tumori del sistema nervoso centrale recidivati/refrattari

Lo scopo di questo studio è testare la sicurezza e l'efficacia delle cellule T iC9-GD2-CAR, un trattamento con cellule T CAR di terza generazione (4.1BB-CD28) mirato alla GD2 in pazienti pediatrici o giovani adulti affetti da tumore centrale recidivato/refrattario tumori del sistema nervoso (SNC). Al fine di migliorare la sicurezza dell'approccio, è stato incluso il gene suicida Caspase 9 (iC9) inducibile.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio consisterà in una Fase I, fase di escalation della dose volta a valutare la sicurezza e la fattibilità di iniezioni endovenose di cellule T autologhe iC9-GD2-CAR in pazienti con tumori maligni del SNC refrattari/recidivanti.

Considerando i peculiari rischi potenziali associati al trattamento dei tumori del SNC, lo studio è stato progettato per arruolare pazienti in 3 diversi bracci a seconda dell'istologia e della localizzazione della malattia. Questo modello di arruolamento ha lo scopo di testare la sicurezza in sequenza, partendo prima da categorie di pazienti a minor rischio di ipertensione endocranica grave, e successivamente procedendo con pazienti a rischio proporzionalmente aumentato. In particolare, i tre bracci esplorati saranno ricaduti o refrattari:

  • BRACCIO A: MB/altro tumore embrionale
  • BRACCIO B: Emisferico HGG
  • BRACCIO C: talamico HGG, DMG, DIPG e altri rari tumori del sistema nervoso centrale non inclusi nel braccio A e B

I pazienti idonei saranno sottoposti a leucaferesi per raccogliere cellule T, che saranno prodotte per ottenere il prodotto CAR T autologo iC9-GD2-CAR T-cells, un prodotto CAR T mirato a GD2. In breve, i pazienti saranno trattati con un regime linfodepletivo contenente agenti chemioterapici convenzionali e successivamente riceveranno una singola infusione di GD2-CART01.

Inoltre, il prodotto contiene un interruttore di sicurezza del gene suicida (ovvero Caspase 9 inducibile): in caso di tossicità rilevanti, il paziente riceverà l'agente dimerizzante per attivare la via apoptotica nelle cellule T infuse.

Dopo l'infusione di cellule CAR T, i pazienti entreranno in un periodo di follow-up attivo di 5 anni (per il follow-up della malattia). Un follow-up convenzionale di 15 anni verrà eseguito secondo i requisiti normativi nei pazienti sottoposti a terapia genica.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

54

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Italia
      • Roma, Italia, 00165
        • Reclutamento
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Franco Locatelli, MD PhD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 6 mesi a 30 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Valutazioni di imaging eseguite entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
  2. Età: 6 mesi-30 anni
  3. - Malattia misurabile o valutabile su almeno 2 dimensioni alla risonanza magnetica al momento dell'iscrizione al trattamento
  4. Karnofsky/Lansky≥60
  5. Recupero dagli effetti tossici di precedenti radiazioni e chemioterapie: le tossicità non ematologiche di grado 4 e o 3 devono essersi risolte al grado ≤ 2; in presenza di complicanze croniche (es. trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile, secondo il parere dei medici curanti, e soddisfare tutti gli altri criteri di ammissibilità
  6. Posizionamento di un dispositivo di accesso intraventricolare impiantabile (serbatoio CodmanHolterRickham, Integra LifeSciences, NJ, U.S.A) e di una sonda per microdialisi (71 catetere a bullone per microdialisi ad alto taglio, M Dialysis AB, Stockholm Sweden)
  7. Consenso informato scritto e firmato da pazienti, genitori o tutori legali. Per i soggetti < 18 anni il loro tutore legale deve dare il consenso informato. Inoltre, i soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione adeguata all'età e sarà ottenuto il consenso informato scritto per quelli di età superiore o uguale a 7 anni, se del caso
  8. Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposte a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione
  9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi sul feto

Criteri di esclusione:

  1. Donne in gravidanza o in allattamento
  2. Infezioni attive gravi e non controllate
  3. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
  4. Malattia rapidamente progressiva con aspettativa di vita < 6 settimane
  5. Storia di ipersensibilità di grado 3 o 4 ai prodotti contenenti proteine ​​murine
  6. Funzionalità epatica: funzionalità epatica inadeguata definita come bilirubina totale > 4 volte il limite superiore della norma (ULN) o transaminasi (ALT e AST) > 6 x ULN in base all'età e agli intervalli normali specifici di laboratorio
  7. Funzionalità renale: creatinina sierica > 3x ULN per età
  8. Saturazione di ossigeno nel sangue < 90%
  9. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 45% all'ECO
  10. Funzionalità midollare: conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 500/mm3 e/o piastrine inferiore a 20.000 (non raggiunta dalla trasfusione)

  11. Insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o secondo il parere del ricercatore principale (PI) rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto. 12. Terapie precedenti concomitanti o recenti, prima dell'infusione:

    1. Se riceve glucocorticoidi, il paziente deve essere in una dose stabile o di svezzamento per almeno 7 giorni prima dell'infusione. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria/topica/non assorbibile non è escluso. I soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi fisiologiche sostitutive sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi
    2. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti l'infusione
    3. Agenti immunosoppressori inferiori o uguali a 30 giorni
    4. La radioterapia deve essere stata completata almeno 6 settimane prima dell'arruolamento
    5. Altri agenti sperimentali antineoplastici attualmente o entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo

13. Fallimento della produzione GD2-CART01 derivato dal paziente: vitalità <80%, cellule CD3+ <80%, cellule CAR+ CD3+ <20%, attività antitumorale CAR+ CD3+ <60% nel test di co-coltura funzionale in un effettore: rapporto target 1: 1, cellule CAR+ vitali all'esposizione di AP1903 >20%, positività RCR, numero di copie del vettore >10, non sterilità, contaminazione da endotossina (> 1 EU/ml)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: BRACCIO A: MB/altro tumore embrionale
Dopo un regime di linfodeplezione, i pazienti affetti da MB recidivante/refrattario/altro tumore embrionale riceveranno da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg di cellule T positive per il recettore dell'antigene chimerico (CAR) GD2.
Biologico: GD2-CART01 (cellule T iC9-GD2-CAR)
Dopo un trattamento linfodepletivo con chemioterapia convenzionale, i pazienti saranno trattati con cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR) da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg, infuse e.v. come singola dose
Sperimentale: BRACCIO B: Emisferico HGG
Dopo un regime di linfodeplezione, i pazienti affetti da glioma emisferico di alto grado recidivato/refrattario riceveranno da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg di cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR) GD2.
Biologico: GD2-CART01 (cellule T iC9-GD2-CAR)
Dopo un trattamento linfodepletivo con chemioterapia convenzionale, i pazienti saranno trattati con cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR) da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg, infuse e.v. come singola dose
Sperimentale: BRACCIO C: talamico HGG, DMG, DIPG e altri rari tumori del sistema nervoso centrale non inclusi nel braccio A e B
Dopo un regime di linfodeplezione, i pazienti affetti da HGG talamico recidivante/refrattario, DMG, DIPG e altri rari tumori del SNC non inclusi nel braccio A e B riceveranno da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg di cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR) GD2.
Biologico: GD2-CART01 (cellule T iC9-GD2-CAR)
Dopo un trattamento linfodepletivo con chemioterapia convenzionale, i pazienti saranno trattati con cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR) da 1,0 a 6,0 x 10⁶/kg, infuse e.v. come singola dose

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza e definizione del MTD/RD
Lasso di tempo: 4 settimane dopo l'infusione di cellule CAR T
Valutare la sicurezza dell'infusione di cellule iC9-GD2-CAR-T a diverse dosi crescenti/de-escalation e stabilire la tossicità limitante la dose (DLT) e la dose massima tollerata/dose raccomandata (MTD/RD) del prodotto cellulare
4 settimane dopo l'infusione di cellule CAR T

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Espansione e persistenza in vivo
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Valutare la persistenza e l'espansione in vivo delle cellule CAR-T infuse nel sangue periferico (PB) e nel liquido cerebrospinale mediante test immunologici e rilevamento del transgene (Droplet PCR), sia per l'intera popolazione che per i sottogruppi di cellule T specifiche
Fino a 5 anni
Infiltrazione tumorale
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Per valutare l'infiltrazione tumorale delle cellule T infuse mediante immunoistochimica (IHC), citometria a flusso e/o rilevamento del transgene (Droplet PCR), ogni volta che il campione tumorale è disponibile dopo il trattamento
Fino a 5 anni
Liquidazione delle cellule iC9-GD2-CAR-T dopo l'infusione di AP1903
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Valutare la cinetica della clearance delle cellule iC9-GD2-CAR-T dopo l'infusione di AP1903
Fino a 5 anni
Profilo delle citochine sieriche
Lasso di tempo: Fino a 3 mesi
Definire il profilo delle citochine sieriche e liquorali e la sua correlazione con la CRS al fine di identificare un possibile profilo predittivo
Fino a 3 mesi
Tempo di progressione (TTP)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Per valutare il TTP dopo l'infusione
Fino a 5 anni
Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Per valutare l'EFS dopo l'infusione
Fino a 5 anni
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Per valutare l'OS dopo l'infusione
Fino a 5 anni
Esito della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia pediatrica (RAPNO).
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
valutazione della risposta umorale attraverso i criteri RAPNO
Fino a 5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

9 novembre 2023

Completamento primario (Stimato)

1 novembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 novembre 2038

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 marzo 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 marzo 2022

Primo Inserito (Effettivo)

28 marzo 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 febbraio 2025

Ultimo verificato

1 febbraio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GD2CAR02

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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