Studie zu VIP152, Venetoclax und Prednison (VVIP) bei rezidivierten/refraktären lymphatischen Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte lymphatische Malignität haben, wie unten aufgeführt, bestätigt vom Labor für Pathologie, NCI, wie folgt:

  • R/R MYC-rearranged DLBCL/HGBCL (MYC-Aberration muss vom NCI Laboratory of Pathology bestätigt werden, um aufgenommen zu werden)
  • R/R Nicht-GCB-DLBCL ohne MYC-Umlagerung (COO und Nicht-MYC-Aberration müssen vom NCI Laboratory of Pathology bestätigt werden, um aufgenommen zu werden. Die COO-Bestimmung bei der Einschreibung wird Immunhistochemie und den Han-Algorithmus verwenden)
  • R/R PTCL (PTCL-NOS, PTCL-TFH, follikuläres TCL, AITL, ATLL, ALK+ ALCL und ALK- ALCL gemäß WHO-Klassifikation 2016)

• Wiederaufgetretene und/oder refraktäre Erkrankung, wie unten definiert:

  • Aggressives B-Zell-Lymphom: Rückfall nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 2 vorherigen systemischen Therapien, 1 oder mehr, die ein Anthracyclin und einen Anti-CD20-Targeting-Wirkstoff enthalten
  • PTCL: rezidiviert nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapien, 1 oder mehr, darunter ein Anthrazyklin (und ein Brentuximab-Vedotin-haltiges Regime für Teilnehmer mit ALK+ oder ALK-ALCL)
• Muss eine auswertbare Krankheit durch klinische Untersuchung (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.), Laborbeurteilung (d. h. Krankheitsbeteiligung des Knochenmarks oder peripheren Bluts durch Morphologie, Zytologie oder Durchflusszytometrie) und/oder Bildgebung (messbare Lymphe) aufweisen Knoten, Raumforderungen oder knöcherne Läsionen im CT oder MRT und/oder auswertbare FD-Gavid-Läsionen im PET).

HINWEIS: Bestrahlte Läsionen können nicht in die Tumorbeurteilung einbezogen werden, es sei denn, es wurde eine eindeutige Tumorprogression in diesen Läsionen nach der Strahlentherapie dokumentiert.

• Alter >= 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, es sei denn, die Funktionsstörung ist Folge einer Krankheit:

  • Absolute Neutrophilenzahl* >= 1.000/μl
  • Hämoglobin >=8 g/dl
  • Blutplättchen >= 75.000/μl
  • INR
  • PTT/aPTT
  • Gesamt-Bilirubin**
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)***
  • Serumkreatinin

ODER

--Kreatinin-Clearance**** >= 40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über 2 mg/dL

Cr Cl wird unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance berechnet oder modifiziert

Cockcroft-Gault-Gleichung (eCCR; unter Verwendung der idealen Körpermasse [IBM] anstelle der Masse): (140 – Alter) x IBM (kg) (SqrRoot) [0,85 bei Frauen]/72 x Serum-Kreatinin (mg/dL)

*Erythrozytentransfusionen und die Verwendung von G-CSF sind zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.

• Gesamtbilirubin muss sein

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) muss sein

    • Die Kreatinin-Clearance muss >= 30 ml/min sein, um in Frage zu kommen, auch wenn sie sekundär zu einer Krankheit ist.

      • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest erhalten werden. Postmenopausale Frauen, wie unten definiert, dürfen sich ohne Schwangerschaftstest anmelden:

        --Alter > 50 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder

        --Alter 40 mIU/ml) ODER

        • Dauersterilisierte Frauen (z. B. Eileiterverschluss, Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie, Uterusablation)
      • Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, bei sexueller Aktivität eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 90 Tage nach der letzten Gabe des Studienmedikaments.

Zu einer hochwirksamen Verhütung gehören:

• Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden
• Platzierung bestimmter Intrauterinpessare (IUP) oder Intrauterinsysteme (IUS)
• Hysterektomie, Ovarektomie, Salpingektomie oder Vasektomie des Partners (vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner der gebärfähigen Studienteilnehmerin und der vasektomierte Partner hat eine ärztliche Beurteilung des Operationserfolgs erhalten)

Darüber hinaus müssen die Teilnehmer der Verwendung von Kondomen zustimmen.

• Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen eine negative Hepatitis-B- und/oder C-Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen und einer zusätzlichen Überwachung zustimmen.
• Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Stillende Teilnehmerinnen müssen bereit sein, das Stillen ab Beginn der Studienbehandlung bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments einzustellen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

-Die folgenden Einschränkungen gelten für eine aktuelle oder frühere Krebsbehandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

• Teilnehmer, die aktiv andere Prüfpräparate gegen Krebs erhalten.
• Jede Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorherige allogene Stammzellen- (oder andere Organ-) Transplantation innerhalb von 6 Monaten oder Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung oder Notwendigkeit von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht wiederhergestellt (d. h.

HINWEIS: Ausnahmen hiervon umfassen Ereignisse, die den Teilnehmer nach Meinung des PI nicht einem unannehmbaren Teilnahmerisiko aussetzen (z. B. Alopezie).

-Teilnehmer, die die folgenden Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von Venetoclax und VIP152 benötigen, sind ausgeschlossen:

• Starke CYP3A-Hemmer
• Starke CYP3A-Induktoren
• Moderate CYP3A-Inhibitoren (nur Dosiseskalationskohorte)
• Moderate CYP3A-Induktoren (nur Dosiseskalationskohorte)

HINWEIS: Moderate CYP3A-Hemmer und -Induktoren sollten bei Teilnehmern an den Dosiserweiterungskohorten mit Vorsicht angewendet und, wann immer möglich, eine alternative Medikation verwendet werden.

• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase; oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• HIV-positive Teilnehmer
• Aktive CMV-Infektion, bestimmt durch eine positive CMV-PCR
• Aktive SARs-CoV-2-Infektion basierend auf PCR-Assay; frühere SARs-CoV-2-Infektion erlaubt, wenn vollständig von der Infektion genesen und negativer PCR-Test

• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose; sowie aktive Infektion mit HBV oder HCV, außer wie oben in den Einschlusskriterien angegeben

  • Teilnehmer mit okkulter (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und positives HBsAg) oder vorheriger HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können aufgenommen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist.
  • Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität, die eine Therapie erfordert, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %
• Klinisch relevante Befunde im Elektrokardiogramm (EKG) wie ein AV-Block zweiten oder dritten Grades oder Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) über 470 ms (Teilnehmer mit AV-Block und Schrittmacher seit > 1 Jahr und innerhalb von 1 Jahr von einem Kardiologen überprüft).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer) oder soziale Situationen, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnten