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Zytomegalievirus-Prophylaxe mit Letermovir bei Herztransplantationsempfängern: Eine nicht randomisierte Kohorten-Pilotstudie (CYPHER-TXPilot)

6. November 2023 aktualisiert von: University Medical Centre Ljubljana

Eine CMV-Infektion ist die häufigste Infektion nach einer Herztransplantation (HTX) und tritt bei bis zu 40–60 % der Empfänger auf. Sie tritt am häufigsten innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation auf und präsentiert sich häufig als asymptomatische Virusreplikation. Virale Syndrome oder gewebeinvasive Erkrankungen (Gastroenteritis, Pneumonitis, Myokarditis oder Meningitis) sind weitaus seltener. Obwohl eine CMV-Infektion im Allgemeinen mit virostatischer Therapie und/oder CMV-spezifischen Immunglobulinen behandelbar ist, wurden direkte Auswirkungen einer CMV-Infektion (Virussyndrom und gewebeinvasive Erkrankung) sowie allgemeine und transplantationsspezifische indirekte Auswirkungen einer CMV-Infektion mit erheblicher Morbidität und erheblicher Morbidität in Verbindung gebracht Mortalität in der HTX-Patientenpopulation, hauptsächlich aufgrund von Transplantatverlust, Entwicklung von bösartigen Erkrankungen oder opportunistischen Infektionen. Laut dem neuesten Konsenspapier zur CMV-Prophylaxe und -Behandlung bei Empfängern solider Organtransplantate stellt Valgancyclovir (oder seine aktive Form Gancyclovir) eine virostatische Therapie der Wahl für die CMV-Prophylaxe und -Behandlung nach HTX dar. Allerdings hat Valgancyclovir eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter hämatologische (Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie), neurologische (Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit), gastrointestinale (verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen und Dyspepsie) und psychiatrische (Depression) Störungen. Diese können HTX-Patienten entweder zusätzlichen Komplikationen aussetzen (z. B. Leukopenie und/oder Neutropenie können zu systemischen Pilzinfektionen führen), die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen oder eine Verringerung der Valgancyclovir-Dosis erfordern, wodurch die Patienten einem erhöhten Risiko einer CMV-Reaktivierung ausgesetzt werden. Kürzlich wurde Letermovir (ein neuartiger CMV-Virus-Terminase-Inhibitor) zur CMV-Prophylaxe bei allogenen Knochenmarktransplantationsempfängern zugelassen, da die placebokontrollierte Studie zeigte, dass deutlich weniger Patienten, die mit Letermovir behandelt wurden, eine CMV-Erkrankung entwickelten (37 % vs. 60 %). P<0,001) und es gab auch einen Trend zu einer geringeren Gesamtmortalität. Daten von Empfängern von Knochenmarktransplantaten deuten außerdem darauf hin, dass Letermovir im Allgemeinen gut vertragen wird und die Nebenwirkungen auf leichte gastrointestinale Symptome (Durchfall, Übelkeit) beschränkt sind. Wichtig ist, dass myelosuppressive Nebenwirkungen von Letermovir sehr selten auftreten. Es liegen einige ermutigende Daten zur Anwendung von Letermovir bei Nierentransplantatempfängern vor, wobei eine kürzlich veröffentlichte Proof-of-Concept-Studie (N=27) eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit von Leteremovir (N=18) und Valgancyclovir (N=9) nahelegte: Beide Behandlungsschemata führten zu einem ähnlichen zeitlichen Verlauf der Viruslastreduktion und Virusclearance und wurden im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse gut vertragen. Derzeit läuft eine klinische Phase-III-Studie mit Nierentransplantatempfängern (Clinicaltrials.gov: NCT03443869), um diese Pilotdaten zu bestätigen. Bisher liegen jedoch keine veröffentlichten Daten zur Anwendung von Letermovir bei Patienten nach HTX vor.

Ziel dieser Pilotstudie ist es daher, basierend auf den Ergebnissen bei Nierentransplantationen, die Wirkung einer Letermovir-basierten CMV-Prophylaxe bei herztransplantierten Empfängern zu bewerten.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Wirksamkeit einer Letermovir-basierten CMV-Prophylaxe bei Patienten nach einer Herztransplantation zu untersuchen.

Die sekundären Ziele der Studie sind:

  • um die Verträglichkeit einer Letermovir-basierten CMV-Prophylaxe bei Patienten nach einer Herztransplantation zu untersuchen.
  • um den möglichen Zusammenhang zwischen der Letermovir-basierten CMV-Prophylaxe und der Wiederherstellung der zellregulierten Immunität bei Patienten nach einer Herztransplantation zu untersuchen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dieses Protokoll stellt ein prospektives, nicht randomisiertes, einarmiges, offenes Pilotstudiendesign der Phase II dar. Unser Ziel ist die Aufnahme von 30 Patienten nach Herztransplantation (Studiengruppe), die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien sowie 60 tendenziell angepasste historische Kontrollen (Kontrollen; abgestimmt auf Geschlecht, Alter, CMV-serologischer Status, CMV-DNA-Quantifizierung) erfüllen Methode, Spender- und Transplantationsdaten und Immunsuppressionsbehandlung). Alle Patienten in der Studiengruppe erhalten eine virostatische Prophylaxe mit Letermovir 480 mg einmal täglich (wir werden die orale Formulierung von Letermovir mit 240 mg oder 480 mg verwenden, je nach Verfügbarkeit). Patienten in der Kontrollgruppe erhalten eine virostatische Prophylaxe mit Valgancyclovir 450 mg zweimal täglich. Bei allen Patienten wird die virostatische Prophylaxe zwischen dem 4. und 7. Tag nach der Herztransplantation eingeleitet und die Dauer der virostatischen Prophylaxe wird durch den Quantiferon-CMV-Assay bestimmt. Bei allen Patienten wird die erste Auswertung des Quantiferon-CMV-Assays 100 Tage nach der Herztransplantation durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wird auch ein PCR-CMV-Assay durchgeführt. Bei Patienten mit negativen PCR-CMV- und Quantiferon-CMV-Werten ≥ 0,2 IU/ml wird die virostatische Therapie abgesetzt [10]. Bei Patienten mit negativen PCR-CMV- und Quantiferon-CMV-Werten < 0,2 IU/ml wird die virostatische Prophylaxe weitere 30 Tage lang fortgesetzt. Anschließend wird der Quantiferon-CMV-Assay neu bewertet. Im Falle einer CMV-Infektion/CMV-Erkrankung wird diese nach Ermessen des behandelnden Herztransplantations-Kardiologen mit Valgancyclovir (900 mg alle 12 Stunden) oder Ganciclovir (5 mg/kg alle 12 Stunden) behandelt und die Resistenz gegen eine virostatische Therapie wird zu diesem Zeitpunkt getestet. Alle Patienten (Studiengruppe und Kontrollen) erhalten eine Immunsuppressions-Induktionstherapie und eine dreifache Erhaltungstherapie zur Immunsuppression (TAC/MMF/Steroid), Pilz- (Posaconazol – 6 Monate) und Pneumocystis-Prophylaxe (TMP/SMX – lebenslang). In der Studiengruppe wird zusätzlich eine HSV/VZV-Virusprophylaxe mit Valaciclovir (500 mg alle 12, angepasst an die Nierenfunktion) für 6 Monate nach der Herztransplantation eingesetzt. Die Patienten werden 12 Monate lang nach der Einschreibung monatlich ambulant beobachtet und die Ereignisse werden anhand der folgenden Definitionen aufgezeichnet. Die maximal erwartete Dauer der Letermovir-Therapie in der Studiengruppe entspricht der Dauer der Nachbeobachtung – 12 Monate. Nach Abschluss der Studie werden alle Patienten in der Studiengruppe, die gemäß unseren institutionellen Richtlinien möglicherweise noch eine CMV-virostatische Prophylaxe benötigen, auf den aktuellen Behandlungsstandard unserer Einrichtung umgestellt – Valgancyclovir.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

90

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Slowenien
      • Ljubljana, Slowenien, 1000
        • Rekrutierung
        • University Medical Center Ljubljana
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Gregor Poglajen, MD, PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Empfänger einer Herztransplantation (neu)
  • CMV-Serostatus mit mittlerem (D+/R+ und D-/R+) oder hohem (D+/R-) Risiko
  • unterzeichnete Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie

Ausschlusskriterien:

  • kurzfristige mechanische Kreislaufunterstützung vor HTX
  • laufende CMV-Infektion/Erkrankung
  • D-/R-CMV-Serostatus
  • Herz-Retransplantation

  • Notwendigkeit eines verstärkten Immunsuppressionsprotokolls

    • >20 % zytolytische Alloantikörper vor der Transplantation
    • perioperative (innerhalb von 7 Tagen nach HTX) Allotransplantatabstoßung > 1R
  • Immuninduktion mit ATG
  • Schwangerschaft
  • aktive Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie
  • Sie kennen eine Überempfindlichkeit gegen Letermovir
  • bekannte Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir
  • bekannte hämatologische Erkrankungen (außer Anämie)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Studiengruppe
Alle Patienten in der Studiengruppe erhalten eine virostatische Prophylaxe mit Letermovir 480 mg einmal täglich (wir werden die orale Formulierung von Letermovir mit 240 mg oder 480 mg verwenden, je nach Verfügbarkeit).
Arzneimittel: Letermovir-Pille
Patienten in der Studiengruppe erhalten eine virostatische Prophylaxe mit Letermovir 480 mg einmal täglich (Wir werden die orale Formulierung von Letermovir mit 240 mg oder 480 mg verwenden, je nach Verfügbarkeit). Bei allen Patienten wird die virostatische Prophylaxe zwischen dem 4. und 7. Tag nach der Herztransplantation eingeleitet und die Dauer der virostatischen Prophylaxe wird durch den Quantiferon-CMV-Assay bestimmt.
Kein Eingriff: Kontrollgruppe
Patienten in der Kontrollgruppe erhalten eine virostatische Standardprophylaxe mit Valgancyclovir 450 mg zweimal täglich.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Rate früher CMV-Infektionen/Erkrankungen während der virostatischen Prophylaxe.
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Die Rate früher CMV-Infektionen/Erkrankungen während der virostatischen Prophylaxe.
Ausgangswert: 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Leukopenierate während der virostatischen Prophylaxe
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Die Leukopenierate während der virostatischen Prophylaxe
Ausgangswert: 12 Monate
Die Neutropenierate während der virostatischen Prophylaxe
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Die Neutropenierate während der virostatischen Prophylaxe
Ausgangswert: 12 Monate
Die Rate später CMV-Infektionen/Erkrankungen zwischen dem Absetzen der Virostatika und 6 Monate danach.
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Die Rate später CMV-Infektionen/Erkrankungen zwischen dem Absetzen der Virostatika und 6 Monate danach.
Ausgangswert: 12 Monate
Der zeitliche Verlauf der Wiederherstellung der zellvermittelten Immunität während der virostatischen Prophylaxe
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Der zeitliche Verlauf der Wiederherstellung der zellvermittelten Immunität während der virostatischen Prophylaxe
Ausgangswert: 12 Monate
Die Rate der CMV-Resistenz gegen eine virostatische Therapie
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Monate
Die Rate der CMV-Resistenz gegen eine virostatische Therapie
Ausgangswert: 12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Medical Centre Ljubljana

Ermittler

  • Hauptermittler: Bojan Vrtovec, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Universtiy Medical Center Ljubljana, Slovenia

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Mai 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Juni 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Juni 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

27. Juni 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 01 (Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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