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Profilaxis de citomegalovirus con letermovir en receptores de trasplante de corazón: un estudio piloto de cohorte no aleatorizado (CYPHER-TXPilot)

6 de noviembre de 2023 actualizado por: University Medical Centre Ljubljana

La infección por CMV es la infección más prevalente después del trasplante de corazón (HTX), y se presenta hasta en un 40-60% de los receptores. Ocurre con mayor frecuencia dentro de los primeros 6 meses después del trasplante y comúnmente se presenta como una replicación viral asintomática. Los síndromes virales o las enfermedades que invaden los tejidos (gastroenteritis, neumonitis, miocarditis o meningitis) son mucho menos comunes. Aunque la infección por CMV generalmente se puede tratar con terapia virostática y/o inmunoglobulinas específicas para CMV, los efectos directos de la infección por CMV (síndrome viral y enfermedad que invade los tejidos) y los efectos indirectos generales y específicos del trasplante de la infección por CMV se han asociado con una morbilidad y mortalidad en la población de pacientes con HTX, principalmente por pérdida del injerto, desarrollo de neoplasias malignas o infecciones oportunistas. Según el último documento de consenso sobre la profilaxis y el tratamiento del CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos, el valganciclovir (o su forma activa ganciclovir) representa una terapia virostática de elección para la profilaxis y el tratamiento del CMV después del HTX. Sin embargo, valganciclovir tiene una variedad de efectos secundarios que incluyen trastornos hematológicos (leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia), neurológicos (dolor de cabeza, insomnio), gastrointestinales (disminución del apetito, diarrea, vómitos y dispepsia) y psiquiátricos (depresión). Estos pueden exponer a los pacientes con HTX a complicaciones adicionales (p. la leucopenia y/o la neutropenia pueden provocar infecciones fúngicas sistémicas), disminuir la calidad de vida de los pacientes o exigir una disminución de la dosis de valganciclovir, lo que expone a los pacientes a un mayor riesgo de reactivación del CMV. Recientemente, se aprobó letermovir (un nuevo inhibidor de la terminación viral del CMV) para la profilaxis del CMV en receptores de trasplantes alogénicos de médula ósea, ya que el estudio controlado con placebo mostró que significativamente menos pacientes, tratados con letermovir, desarrollaron enfermedad por CMV (37 % frente a 60 %; P<0,001) y también hubo una tendencia hacia una menor mortalidad por todas las causas. Los datos sobre receptores de trasplantes de médula ósea sugieren además que letermovir generalmente se tolera bien y los efectos secundarios se limitan a síntomas gastrointestinales leves (diarrea, náuseas). Es importante destacar que los efectos secundarios mielosupresores de letermovir ocurren muy raramente. Existen algunos datos alentadores sobre el uso de letermovir en receptores de trasplante de riñón, donde un ensayo de prueba de concepto publicado recientemente (N=27) sugirió una seguridad y eficacia comparables de leteremovir (N=18) y valganciclovir (N=9): ambos regímenes de tratamiento dieron como resultado un curso de tiempo similar de reducción de la carga viral y eliminación viral y fueron bien tolerados en términos de eventos adversos. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase III en receptores de trasplantes renales (Clinicaltrials.gov: NCT03443869) para confirmar estos datos piloto. Sin embargo, hasta la fecha no hay datos publicados sobre el uso de letermovir en pacientes después de HTX.

Sobre la base de los resultados en el trasplante de riñón, el objetivo de este estudio piloto es evaluar los efectos de la profilaxis del CMV basada en letermovir en receptores de trasplante de corazón.

El objetivo principal del estudio es investigar la eficacia de la profilaxis del CMV basada en letermovir en pacientes después de un trasplante de corazón.

Los objetivos secundarios del estudio son:

  • investigar la tolerabilidad de la profilaxis del CMV basada en letermovir en pacientes después de un trasplante de corazón.
  • explorar la correlación potencial entre la profilaxis del CMV basada en letermovir y la restitución de la inmunidad regulada por células en pacientes después de un trasplante de corazón.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este protocolo representa un diseño de estudio abierto de un solo brazo, prospectivo, no aleatorizado, piloto de Fase II. Nuestro objetivo es inscribir a 30 pacientes después de un trasplante de corazón (grupo de estudio), que cumplirán todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión y 60 controles históricos emparejados por propensión (controles; emparejados por sexo, edad, estado serológico de CMV, cuantificación de ADN de CMV método, datos del donante y del trasplante y tratamiento inmunosupresor). Todos los pacientes del grupo de estudio recibirán profilaxis virostática con letermovir 480 mg una vez al día (utilizaremos la formulación oral de letermovir de 240 mg o 480 mg según esté disponible). Los pacientes en los controles recibirán profilaxis virostática con valganciclovir 450 mg dos veces al día. En todos los pacientes, la profilaxis virostática se iniciará entre los días 4 y 7 después del trasplante de corazón y la duración de la profilaxis virostática se determinará mediante el ensayo Quantiferon-CMV. En todos los pacientes, la evaluación inicial del ensayo Quantiferon-CMV se realizará 100 días después del trasplante de corazón, momento en el que también se realizará el ensayo PCR CMV. En pacientes con PCR CMV negativa y valores de Quantiferon-CMV ≥ 0,2 UI/mL, se suspenderá la terapia virostatic [10]. En pacientes con PCR negativa para CMV y valores de Quantiferon-CMV < 0,2 UI/mL, la profilaxis virostática continuará durante 30 días adicionales, momento en el cual se volverá a evaluar el ensayo Quantiferon-CMV. En caso de infección/enfermedad por CMV, el CMV se tratará con valganciclovir (900 mg cada 12 horas) o ganciclovir (5 mg/kg cada 12 horas) a discreción del cardiólogo tratante de trasplante cardíaco y se probará la resistencia a la terapia virostática en este momento. Todos los pacientes (grupo de estudio y controles) recibirán terapia de inducción de inmunosupresión y terapia de inmunosupresión de mantenimiento triple (TAC/MMF/esteroide), profilaxis fúngica (posaconazol - 6 meses) y pneumocystis (TMP/SMX - de por vida). En el Grupo de Estudio adicional, se utilizará profilaxis viral HSV/VZV con valaciclovir (500 mg q12, ajustado por función renal) durante 6 meses después del trasplante de corazón. Los pacientes serán seguidos de forma ambulatoria mensualmente durante 12 meses después de la inscripción y los eventos se registrarán utilizando las siguientes definiciones. La duración máxima esperada de la terapia con letermovir en el grupo de estudio será igual a la duración del seguimiento: 12 meses. Después de completar el estudio, todos los pacientes del grupo de estudio que aún puedan requerir profilaxis viroestática contra el CMV de acuerdo con nuestras pautas institucionales serán cambiados al estándar de atención actual en nuestra institución: valganciclovir.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

90

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Bojan Vrtovec, MD, PhD
  • Número de teléfono: +38615222844
  • Correo electrónico: bojan.vrtovec@kclj.si

Ubicaciones de estudio

  • Eslovenia
      • Ljubljana, Eslovenia, 1000
        • Reclutamiento
        • University Medical Center Ljubljana
        • Contacto:
          • Bojan Vrtovec, MD, PhD
          • Número de teléfono: +38615221163
          • Correo electrónico: mateja.lani@kclj.si
        • Sub-Investigador:
          • Gregor Poglajen, MD, PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • receptor de trasplante de corazón (nuevo)
  • Estado serológico para CMV de riesgo moderado (D+/R+ y D-/R+) o alto (D+/R-)
  • consentimiento informado firmado para participar en el estudio

Criterio de exclusión:

  • asistencia circulatoria mecánica a corto plazo previa HTX
  • infección/enfermedad por CMV en curso
  • D-/R- CMV estado serológico
  • retrasplante de corazón

  • necesidad de protocolo de inmunosupresión intensificada

    • >20 % de aloanticuerpos citolíticos antes del trasplante
    • perioperatorio (dentro de los 7 días posteriores a la HTX) rechazo del aloinjerto > 1R
  • inmunoinducción con ATG
  • el embarazo
  • participación activa en otro ensayo clínico intervencionista
  • saber hipersensibilidad a letermovir
  • hipersensibilidad conocida al valganciclovir
  • trastornos hematológicos conocidos (aparte de la anemia)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Prevención
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Grupo de estudio
Todos los pacientes del grupo de estudio recibirán profilaxis virostática con letermovir 480 mg una vez al día (utilizaremos la formulación oral de letermovir de 240 mg o 480 mg según esté disponible).
Droga: Píldora de letermovir
Los pacientes del grupo de estudio recibirán profilaxis virostática con letermovir 480 mg una vez al día (utilizaremos la formulación oral de letermovir de 240 mg o 480 mg según esté disponible). En todos los pacientes, la profilaxis virostática se iniciará entre los días 4 y 7 después del trasplante de corazón y la duración de la profilaxis virostática se determinará mediante el ensayo Quantiferon-CMV.
Sin intervención: Grupo de control
Los pacientes en los controles recibirán profilaxis virostática estándar de atención con valganciclovir 450 mg dos veces al día.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La tasa de infecciones/enfermedades tempranas por CMV durante la profilaxis virostática.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
La tasa de infecciones/enfermedades tempranas por CMV durante la profilaxis virostática.
línea de base - 12 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La tasa de leucopenia durante la profilaxis virostática.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
La tasa de leucopenia durante la profilaxis virostática.
línea de base - 12 meses
La tasa de neutropenia durante la profilaxis virostática.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
La tasa de neutropenia durante la profilaxis virostática.
línea de base - 12 meses
La tasa de infecciones/enfermedades tardías por CMV entre la interrupción del virostático y los 6 meses posteriores.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
La tasa de infecciones/enfermedades tardías por CMV entre la interrupción del virostático y los 6 meses posteriores.
línea de base - 12 meses
El curso temporal de la restitución de la inmunidad mediada por células durante la profilaxis virostática.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
El curso temporal de la restitución de la inmunidad mediada por células durante la profilaxis virostática.
línea de base - 12 meses
La tasa de resistencia del CMV a la terapia virostática.
Periodo de tiempo: línea de base - 12 meses
La tasa de resistencia del CMV a la terapia virostática.
línea de base - 12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University Medical Centre Ljubljana

Investigadores

  • Investigador principal: Bojan Vrtovec, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Universtiy Medical Center Ljubljana, Slovenia

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de mayo de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de agosto de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de junio de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de junio de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

27 de junio de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de noviembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de noviembre de 2023

Última verificación

1 de noviembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 01 (Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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