Cytomegalovirusprofylaxe met letermovir bij ontvangers van harttransplantaties: een niet-gerandomiseerde cohortpilotstudie (CYPHER-TXPilot)

CMV-infectie is de meest voorkomende infectie na harttransplantatie (HTX) en komt voor bij 40-60% van de ontvangers. Het komt het vaakst voor binnen de eerste 6 maanden na transplantatie en presenteert zich gewoonlijk als een asymptomatische virale replicatie. Viraal syndroom of weefselinvasieve ziekte (gastro-enteritis, pneumonitis, myocarditis of meningitis) komen veel minder vaak voor. Hoewel CMV-infectie in het algemeen behandelbaar is met virostatische therapie en/of CMV-specifieke immunoglobulinen, zijn directe effecten van CMV-infectie (viraal syndroom en weefselinvasieve ziekte) en algemene en transplantatiespecifieke indirecte effecten van CMV-infectie in verband gebracht met significante morbiditeit en mortaliteit in de HTX-patiëntenpopulatie, voornamelijk als gevolg van transplantaatverlies, ontwikkeling van maligniteiten of opportunistische infecties. Volgens het laatste consensusdocument over CMV-profylaxe en -behandeling bij ontvangers van solide-orgaantransplantaties, vertegenwoordigt valganciclovir (of zijn actieve vorm gancyclovir) een virostatische therapie bij uitstek voor CMV-profylaxe en -behandeling na HTX. Valganciclovir heeft echter een reeks bijwerkingen, waaronder hematologische (leukopenie, neutropenie, bloedarmoede, trombocytopenie), neurologische (hoofdpijn, slapeloosheid), gastro-intestinale (verminderde eetlust, diarree, braken en dyspepsie) en psychiatrische (depressie) stoornissen. Deze kunnen HTX-patiënten blootstellen aan extra complicaties (bijv. leukopenie en/of neutropenie kan leiden tot systemische schimmelinfecties), de kwaliteit van leven van de patiënt verminderen of een verlaging van de dosis valganciclovir verplichten, waardoor patiënten worden blootgesteld aan een verhoogd risico op CMV-reactivatie. Onlangs werd letermovir (een nieuwe virale CMV-terminaseremmer) goedgekeurd voor CMV-profylaxe bij ontvangers van allogene beenmergtransplantaties, aangezien de placebogecontroleerde studie aantoonde dat significant minder patiënten, behandeld met letermovir, CMV-ziekte ontwikkelden (37% vs. 60%; P<0,001) en er was ook een trend naar lagere sterfte door alle oorzaken. Gegevens over ontvangers van een beenmergtransplantatie suggereren bovendien dat letermovir over het algemeen goed wordt verdragen met bijwerkingen die beperkt zijn tot milde gastro-intestinale symptomen (diarree, misselijkheid). Belangrijk is dat myelosuppressieve bijwerkingen van letermovir zeer zelden voorkomen. Er zijn enkele bemoedigende gegevens over het gebruik van letermovir bij ontvangers van een niertransplantatie, waarbij een recent gepubliceerde proof-of-concept-studie (N=27) vergelijkbare veiligheid en werkzaamheid van leteremovir (N=18) en valganciclovir (N=9) suggereerde: beide behandelingsregimes resulteerden in een vergelijkbaar tijdsverloop van vermindering van de virale belasting en virale klaring en werden goed verdragen wat betreft bijwerkingen. Momenteel loopt er een fase III klinische studie bij ontvangers van een niertransplantatie (Clinicaltrials.gov: NCT03443869) om deze pilootgegevens te bevestigen. Tot op heden zijn er echter geen gepubliceerde gegevens over het gebruik van letermovir bij patiënten na HTX.

Op basis van de resultaten bij niertransplantatie is het doel van deze pilootstudie dus om de effecten van op letermovir gebaseerde CMV-profylaxe bij ontvangers van een harttransplantaat te evalueren.

Het primaire doel van de studie is het onderzoeken van de werkzaamheid van op letermovir gebaseerde CMV-profylaxe bij patiënten na een harttransplantatie.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn:

• om de verdraagbaarheid van op letermovir gebaseerde CMV-profylaxe bij patiënten na harttransplantatie te onderzoeken.
• om de mogelijke correlatie tussen op letermovir gebaseerde CMV-profylaxe en herstel van celgereguleerde immuniteit bij patiënten na harttransplantatie te onderzoeken.