Tepotinib plus Paclitaxel bei MET-Amplifikation oder MET-Exon-14-alteriertem Magen- und GEJ-Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Bereit sein, vor allen studienspezifischen Verfahren ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen
2. Alter ≥ 19 Jahre bei Männern und Frauen

3. In jeder Phase der Studie werden Probanden aufgenommen, die die folgenden Anforderungen in der entsprechenden Phase erfüllen.

   A. Phase 1b: Patienten mit einem histologisch bestätigten metastasierten soliden Tumor, die nach Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist.

   B. Phase 2b: Probanden mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- und gastroösophagealen Karzinom, die nach Behandlung mit Fluoropyrimidin-basierter Erstlinien-Chemotherapie fortgeschritten sind, mit amplifiziertem MET (Zunahme der Kopienzahl ≥ 3) oder MET-Exon-14-Skipping-Mutation im Archiv oder frische Tumorgewebeprobe, die in der Studie identifiziert wurde, angepasste gezielte DNA-Tiefensequenzierung (NGS durch Magenkrebs-Panel). Wenn der Patient nach kurativer Magenresektion und Lymphknotendissektion eine adjuvante Chemotherapie erhielt, gilt die adjuvante Chemotherapie als palliative Chemotherapie der ersten Wahl, wenn die Krankheit während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut auftritt.

4. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 haben (nur Phase-2-Teil). Eine messbare Erkrankung ist für die Aufnahme in den Phase-1b-Teil nicht erforderlich. Nur Patienten mit auswertbarer Läsion (ohne messbare Läsion) können in den Phase-1b-Teil aufgenommen werden.
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1
6. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (dh solche mit radiologisch instabilen oder symptomatischen Hirnläsionen). Für diejenigen, die eine Bestrahlung oder chirurgische Behandlung erhalten, kann das Subjekt eingeschrieben werden, wenn das Subjekt länger als 4 Wochen ohne Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression gehalten wird. Patienten mit einer leptomeningealen Metastasierung sind jedoch ausgeschlossen.

2. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Jede zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen. Wenn der Proband ein Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Studie erhalten hat, kann das Prüfsubjekt nach 2 Wochen der letzten Verabreichung und mehr als der 5-fachen Halbwertszeit des Prüfpräparats aufgenommen werden. Wenn eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern durchgeführt wurde, kann das Subjekt vier Wochen nach der letzten Dosis aufgenommen werden.
   • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn die akuten Bestrahlungssymptome vollständig abgeklungen sind, können Umfang und Zeitpunkt der Strahlentherapie für die Eignung zwischen dem lokalen Prüfarzt und dem Hauptprüfarzt besprochen werden.
   • Jede frühere Exposition gegenüber einem c-MET-Inhibitor
3. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
4. Geschichte eines anderen primären Krebses (außer Magenkrebs):

5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Akute Koronarsyndome innerhalb der 6 Monate vor Beginn des Studienmedikaments (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutaner Koronarintervention und Stentimplantation)
   • Aktuelle Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte von Herzinsuffizienz
   • Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) < 50 %; Wenn in der Vergangenheit keine Herzinsuffizienz aufgetreten ist, ist ein Screening mit Echokardiographie zur Bestätigung von EF nicht erforderlich.
   • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen (z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
   • Jegliche Risikofaktoren, die QTc verlängern oder die Wahrscheinlichkeit einer Arrhythmie erhöhen, einschließlich Medikamente (z. B.: Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Vorgeschichte von Torsades de Pointes)
6. Anhaltender unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als: systolisch >180 mmHg oder diastolisch >100 mmHg trotz medizinischer Behandlung
7. Seropositivität von HIV oder bekannter aktiver Hepatitis B- und/oder aktiver Hepatitis C-Infektion. Hepatitis-B-Träger können aufgenommen werden, wenn prophylaktisch ein antivirales Mittel mit minimaler Wechselwirkung mit CYP3A4 verabreicht wird, um die HBV-Aktivierung zu hemmen (z. Entecavir, Adefovir)
8. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankungen (z. unbehandelte ulzerative Erkrankungen; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Absorptionsstörungssyndrom; Dünndarmresektion; Ileostomie). Patienten mit Ileostomie dürfen nicht aufgenommen werden, aber Patienten mit Kolostomie können in diese Studie aufgenommen werden.
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle anderen Symptome und damit verbundenen Erkrankungen, für die der Prüfarzt festgestellt hat, dass die Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert ist (z. Infektion/Entzündung; schwere Leberfunktionsstörung; bilaterale diffuse interstitielle Lungenerkrankung; unkontrollierte Nierenerkrankung; instabile Herz- und Lungenerkrankung; hämorrhagische Krankheit; Darmverschluss; unfähig, orale Pillen zu schlucken; soziale und psychische Probleme usw.)
10. Schwangere oder stillende Frauen. Schwangerschaft ist definiert als der Zustand von der durch einen klinischen HCG-Labortest bestätigten Empfängnis bis zum Ende der Schwangerschaft.
11. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, die Einverständniserklärung abzugeben, den Protokollprozess zu befolgen oder die klinische Studie abzuschließen
12. Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel