Tepotinib más paclitaxel en carcinoma gástrico y GEJ alterado MET Exon 14 o MET amplificado

Criterios de inclusión:

1. Tener la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Edad ≥ 19 años de hombres y mujeres

3. En cada fase del ensayo, se inscribirán los sujetos que cumplan los siguientes requisitos en la fase correspondiente.

   A. Fase 1b: Sujetos con un tumor sólido metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para los que no existe una terapia eficaz estándar disponible.

   B. Fase 2b: Sujetos con carcinoma gástrico y gastroesofágico localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después del tratamiento con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidina, con amplificación de MET (ganancia del número de copias ≥3) o mutación de omisión del exón 14 de MET en el archivo o espécimen de tejido tumoral fresco identificado en el estudio mediante secuenciación profunda de ADN dirigida personalizada (NGS por panel de cáncer gástrico). Si el sujeto recibió quimioterapia adyuvante después de la resección gástrica curativa y la disección de los ganglios linfáticos, la quimioterapia adyuvante se considera la quimioterapia paliativa de primera línea si la enfermedad recurrió durante la quimioterapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 (solo parte de la Fase 2) No se requerirá una enfermedad medible para la inscripción en la parte de la fase 1b. Los pacientes con lesión evaluable únicamente (sin lesión medible) pueden inscribirse en la parte de la fase 1b.
5. Estado funcional ECOG 0-1
6. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

Criterio de exclusión:

1. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede inscribirse si se mantiene sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngea.

2. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco en investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede inscribirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco en investigación. Si se administró terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto puede inscribirse después de cuatro semanas después de la última vez.
   • Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si los síntomas agudos de la radiación se han resuelto por completo, el investigador local y el investigador principal pueden discutir el alcance y el momento de la radioterapia para la elegibilidad.
   • Cualquier exposición previa a un inhibidor de c-MET
3. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos
4. Antecedentes de otro cáncer primario (excepto cáncer gástrico):

5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye pero no se limita a:

   • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (incluido infarto de miocardio o angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea y colocación de stent)
   • Insuficiencia cardíaca actual o antecedentes de insuficiencia cardíaca
   • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; si no hay antecedentes de insuficiencia cardíaca, no se requiere un examen con ecocardiografía para confirmar la FE.
   • Antecedentes actuales o pasados ​​de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
   • Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluida la medicación (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes de Torsades de Pointes)
6. Hipertensión persistente no controlada definida por: sistólica >180 mmHg o diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico
7. Seropositividad al VIH o hepatitis B activa conocida y/o infección por hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B pueden inscribirse si se administra el uso profiláctico de un agente antiviral con una interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del VHB (p. entecavir, adefovir)
8. Deterioro de la función gastrointestinal o trastornos gastrointestinales (p. trastornos ulcerosos no tratados; náuseas, vómitos o diarrea no controlados; síndrome de trastorno de absorción; resección del intestino delgado; ileostomía). No se permitirá la inscripción de pacientes con ileostomía, pero los pacientes con colostomía pueden inscribirse en este estudio.
9. A juicio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (p. Infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial difusa bilateral; enfermedad renal no controlada; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapaz de tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.)
10. Mujeres embarazadas o lactantes. El embarazo se define como el estado desde la concepción confirmada por la prueba de laboratorio clínico HCG hasta la terminación del embarazo.
11. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, brindar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.
12. Hipersensibilidad al paclitaxel