Tepotinib plus paklitaksel w raku żołądka z amplifikacją MET lub zmienionym eksonem 14 MET żołądka i rakiem GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody przed jakimkolwiek wstępnym badaniem
2. Wiek ≥ 19 lat dla mężczyzn i kobiet

3. Do każdej fazy badania zostaną włączeni uczestnicy, którzy spełnią następujące wymagania w odpowiedniej fazie.

   A. Faza 1b: pacjenci z potwierdzonym histologicznie guzem litym z przerzutami, u których doszło do progresji po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla których nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii.

   B. Faza 2b: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym rakiem żołądka lub przełyku z przerzutami, u których doszło do progresji po chemioterapii pierwszego rzutu opartej na fluoropirymidynie, z mutacją MET z amplifikacją (wzrost liczby kopii ≥3) lub mutacją MET z pominięciem eksonu 14 w archiwalnym lub świeża próbka tkanki nowotworowej zidentyfikowana w ramach ukierunkowanego głębokiego sekwencjonowania DNA (NGS według panelu raka żołądka). Jeśli pacjent otrzymał chemioterapię uzupełniającą po radykalnej resekcji żołądka i limfadenektomii, chemioterapię adiuwantową uważa się za chemioterapię paliatywną pierwszego rzutu, jeśli choroba nawróciła w trakcie chemioterapii uzupełniającej lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej.

4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST 1.1 (tylko część fazy 2). Mierzalna choroba nie będzie wymagana do włączenia do części fazy 1b. Pacjenci ze zmianami możliwymi do oceny (bez zmian mierzalnych) mogą zostać włączeni do części fazy 1b.
5. Stan wydajności ECOG 0-1
6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. te z niestabilnymi radiologicznie lub objawowymi uszkodzeniami mózgu). W przypadku tych, którzy otrzymują radioterapię lub leczenie chirurgiczne, pacjent może zostać włączony, jeśli pacjent jest utrzymywany bez objawów progresji choroby OUN przez ponad 4 tygodnie. Jednak pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.

2. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni. Jeśli pacjent otrzymał badany lek z innego badania klinicznego, uczestnika można włączyć po 2 tygodniach od ostatniego podania i po ponad 5-krotnym okresie półtrwania badanego leku. Jeśli zastosowano terapię przeciwciałami monoklonalnymi, osobnika można włączyć do badania po czterech tygodniach od ostatniego podania.
   • Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Jeśli ostre objawy napromieniowania całkowicie ustąpią, zakres i czas napromieniania w celu zakwalifikowania mogą zostać omówione przez lokalnego badacza i głównego badacza.
   • Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na inhibitor c-MET
3. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu
4. Historia innego pierwotnego raka (z wyłączeniem raka żołądka):

5. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa i stentowanie)
   • Obecna niewydolność serca lub przebyta niewydolność serca
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; jeśli w przeszłości nie było niewydolności serca, badanie przesiewowe za pomocą echokardiografii w celu potwierdzenia EF nie jest wymagane.
   • Obecna lub przebyta klinicznie istotna arytmia serca (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
   • Wszelkie czynniki ryzyka wydłużające odstęp QTc lub zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii, w tym leki (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, Torsades de Pointes w wywiadzie)
6. Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako: skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo leczenia
7. Seropozytywność w kierunku HIV lub znanego czynnego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli w celu zahamowania aktywacji HBV podaje się profilaktycznie lek przeciwwirusowy o minimalnej interakcji z CYP3A4 (np. Entekawir, adefowir)
8. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. nieleczone choroby wrzodowe; niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka; zespół zaburzeń wchłaniania; resekcja jelita cienkiego; ileostomia). Pacjenci z ileostomią nie zostaną włączeni, ale pacjenci z kolostomią mogą zostać włączeni do tego badania.
9. Według oceny badacza, wszystkie inne objawy i związane z nimi choroby, w przypadku których badacz stwierdził, że udział w tym badaniu jest przeciwwskazany (np. Infekcja/zapalenie; ciężka dysfunkcja wątroby; obustronna rozlana śródmiąższowa choroba płuc; niekontrolowana choroba nerek; niestabilna choroba serca i płuc; choroba krwotoczna; niedrożność jelit; niezdolność do połykania tabletek doustnych; problemy społeczne i psychologiczne itp.)
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Ciąża jest definiowana jako stan od poczęcia potwierdzonego klinicznym testem laboratoryjnym HCG do zakończenia ciąży.
11. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, postępowania zgodnie z protokołem lub ukończenia badania klinicznego
12. Nadwrażliwość na paklitaksel