Tepotinib Plus Paclitaxel in MET Amplified o MET Exon 14 Alterated Gastric and GEJ Carcinoma

Criterio di inclusione:

1. Avere la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Età ≥ 19 anni di maschi e femmine

3. Ad ogni fase della sperimentazione verranno arruolati soggetti che nella fase opportuna soddisfino i seguenti requisiti.

   A. Fase 1b: Soggetti con tumore solido metastatico istologicamente confermato che è progredito dopo il trattamento con terapie approvate o per i quali non è disponibile una terapia efficace standard.

   B. Fase 2b: Soggetti con carcinoma gastrico e gastroesofageo localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che sono progrediti dopo il trattamento con chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine, con MET amplificato (guadagno del numero di copie ≥3) o mutazione che salta l'esone 14 di MET nell'archivio o campione di tessuto tumorale fresco identificato nello studio di sequenziamento mirato del DNA mirato personalizzato (NGS dal pannello del cancro gastrico). Se il soggetto ha ricevuto chemioterapia adiuvante dopo resezione gastrica curativa e dissezione linfonodale, la chemioterapia adiuvante è considerata la chemioterapia palliativa di prima linea se la malattia si è ripresentata durante la chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.

4. I pazienti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 (solo parte di fase 2) La malattia misurabile non sarà richiesta per l'arruolamento nella parte di fase 1b. I pazienti con sola lesione valutabile (senza lesione misurabile) possono essere arruolati nella parte di fase 1b.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Criteri di esclusione:

1. Lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni cerebrali radiologicamente instabili o sintomatiche). Per coloro che ricevono radiazioni o trattamento chirurgico, il soggetto può essere arruolato se il soggetto viene mantenuto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale per più di 4 settimane. Tuttavia, i pazienti con metastasi leptomeningee sono esclusi.

2. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale da un altro studio clinico, il soggetto può essere arruolato dopo 2 settimane dall'ultima somministrazione e oltre 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale. Se è stata somministrata la terapia con anticorpi monoclonali, il soggetto può essere arruolato dopo quattro settimane dall'ultima.
   • Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Se i sintomi acuti delle radiazioni si sono completamente risolti, l'estensione e la tempistica della radioterapia per l'ammissibilità possono essere discusse tra il ricercatore locale e il ricercatore principale.
   • Qualsiasi precedente esposizione a un inibitore c-MET
3. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
4. Storia di un altro cancro primario (escluso il cancro gastrico):

5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse ma non limitate a:

   • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (inclusi infarto del miocardio o angina instabile, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo e impianto di stent)
   • Insufficienza cardiaca attuale o storia passata di insufficienza cardiaca
   • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 50%; se non c'è una storia pregressa di scompenso cardiaco, non è necessario lo screening con ecocardiografia per confermare la FE.
   • Anamnesi attuale o passata di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
   • Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc o aumentano la probabilità di aritmia, compresi i farmaci (ad es.: insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di torsione di punta)
6. Ipertensione persistente non controllata come definita da: sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento medico
7. Sieropositività dell'HIV o infezione da epatite B attiva nota e/o da epatite C attiva. I portatori di epatite B possono essere arruolati se viene somministrato l'uso profilattico di un agente antivirale con interazione minima con CYP3A4 per inibire l'attivazione dell'HBV (ad es. entecavir, adefovir)
8. Compromissione della funzione gastrointestinale o disturbi gastrointestinali (es. disturbi ulcerosi non trattati; nausea incontrollata, vomito o diarrea; sindrome da disturbo dell'assorbimento; resezione dell'intestino tenue; ileostomia). I pazienti con ileostomia non potranno essere arruolati, ma i pazienti con colostomia possono essere arruolati in questo studio.
9. A giudizio dello sperimentatore, tutti gli altri sintomi e le malattie associate per i quali lo sperimentatore ha stabilito che la partecipazione a questo studio è controindicata (ad es. Infezione/infiammazione; grave disfunzione epatica; malattia polmonare interstiziale diffusa bilaterale; malattia renale incontrollata; malattie cardiache e polmonari instabili; malattia emorragica; blocco intestinale; incapace di ingoiare pillole orali; problemi sociali e psicologici, ecc.)
10. Donne in gravidanza o in allattamento. La gravidanza è definita come lo stato dal concepimento confermato dal test di laboratorio clinico HCG fino all'interruzione della gravidanza.
11. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono interferire con la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, seguire il processo del protocollo o completare la sperimentazione clinica
12. Ipersensibilità al paclitaxel