Тепотиниб плюс паклитаксел при амплифицированном MET или измененном экзоне 14 MET желудка и карциноме GEJ

Критерии включения:

1. Иметь готовность подписать письменный документ об информированном согласии до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст ≥ 19 лет, мужчины и женщины

3. На каждом этапе испытания будут зачислены субъекты, отвечающие следующим требованиям на соответствующем этапе.

   A. Фаза 1b: Субъекты с гистологически подтвержденной метастатической солидной опухолью, которая прогрессировала после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует стандартной эффективной терапии.

   B. Фаза 2b: Субъекты с гистологически подтвержденной местно-распространенной или метастатической карциномой желудка и желудочно-пищеводного тракта, которые прогрессировали после лечения первой линии химиотерапией на основе фторпиримидина, с амплифицированным MET (прирост числа копий ≥3) или мутацией пропуска экзона 14 MET в архиве или образец свежей опухолевой ткани, идентифицированный в ходе исследования, направленного на глубокое секвенирование ДНК (NGS с помощью панели по раку желудка). Если субъект получил адъювантную химиотерапию после лечебной резекции желудка и диссекции лимфатических узлов, адъювантная химиотерапия считается паллиативной химиотерапией первой линии, если заболевание рецидивировало во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основании RECIST 1.1 (только часть фазы 2). Измеряемое заболевание не требуется для регистрации в части фазы 1b. Пациенты только с поддающимся оценке поражением (без поддающегося измерению поражения) могут быть зачислены в часть фазы 1b.
5. Статус производительности ECOG 0-1
6. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Критерий исключения:

1. Активные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными или симптоматическими поражениями головного мозга). Для тех, кто получает лучевое или хирургическое лечение, субъект может быть зачислен, если субъект поддерживается без признаков прогрессирования заболевания ЦНС в течение более 4 недель. Однако исключаются пациенты с лептоменингеальными метастазами.

2. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • Любая цитотоксическая химиотерапия из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней. Если субъект получил исследуемый препарат из другого клинического испытания, субъект может быть включен в исследование после 2 недель после последнего введения и периода полувыведения исследуемого препарата более чем в 5 раз. Если проводилась терапия моноклональными антителами, субъект может быть включен в исследование через четыре недели после последнего.
   • Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения. Если острые симптомы облучения полностью исчезли, степень и сроки лучевой терапии для соответствия требованиям могут быть обсуждены между местным исследователем и главным исследователем.
   • Любое предыдущее воздействие ингибитора c-MET
3. История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов
4. История другого первичного рака (за исключением рака желудка):

5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   • Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и стентирование)
   • Текущая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в анамнезе
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; если в анамнезе нет сердечной недостаточности, скрининг с эхокардиографией для подтверждения ФВ не требуется.
   • Наличие в анамнезе или в анамнезе клинически значимой сердечной аритмии (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
   • Любые факторы риска, которые удлиняют интервал QTc или увеличивают вероятность аритмии, включая медикаментозное лечение (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия в анамнезе)
6. Стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как: систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение.
7. Серопозитивность на ВИЧ или известный активный гепатит В и/или активный гепатит С. Носители гепатита В могут быть зачислены, если профилактическое использование противовирусного препарата с минимальным взаимодействием с CYP3A4 вводится для ингибирования активации HBV (например, энтекавир, адефовир)
8. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные расстройства (например. невылеченные язвенные заболевания; неконтролируемая тошнота, рвота или диарея; синдром нарушения всасывания; резекция тонкой кишки; илеостома). Пациенты с илеостомией не могут быть включены в исследование, но пациенты с колостомой могут быть включены в это исследование.
9. По мнению исследователя, все другие симптомы и сопутствующие заболевания, в отношении которых исследователь определил, что участие в этом исследовании противопоказано (например, Инфекция/воспаление; тяжелая дисфункция печени; двустороннее диффузное интерстициальное заболевание легких; неконтролируемое заболевание почек; нестабильная болезнь сердца и легких; геморрагическая болезнь; кишечная непроходимость; не может глотать пероральные таблетки; социальные и психологические проблемы и др.)
10. Беременные или кормящие женщины. Беременность определяется как состояние от зачатия, подтвержденного клинико-лабораторным анализом ХГЧ, до прерывания беременности.
11. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут помешать субъекту понять информацию о субъекте, дать информированное согласие, следовать процессу протокола или завершить клиническое исследование.
12. Повышенная чувствительность к паклитакселу