Tépotinib plus paclitaxel dans le cancer gastrique MET amplifié ou MET exon 14 altéré et le carcinome GEJ

Critère d'intégration:

1. Avoir la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Âge ≥ 19 ans de l'homme et de la femme

3. À chaque phase de l'essai, les sujets qui satisfont aux exigences suivantes dans la phase appropriée seront inscrits.

   A. Phase 1b : Sujets avec une tumeur solide métastatique confirmée histologiquement qui a progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour lesquelles il n'existe pas de thérapie efficace standard disponible.

   B. Phase 2b : Sujets atteints d'un carcinome gastrique et gastro-œsophagien localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement, qui ont progressé après un traitement de première intention avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, avec MET amplifié (gain du nombre de copies ≥3) ou MET exon 14 sautant la mutation dans l'archive ou un échantillon de tissu tumoral frais identifié dans une étude de séquençage profond d'ADN ciblé personnalisé (NGS par panel de cancer gastrique). Si le sujet a reçu une chimiothérapie adjuvante après une résection gastrique curative et un curage ganglionnaire, la chimiothérapie adjuvante est considérée comme la chimiothérapie palliative de première intention si la maladie est réapparue pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.

4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 (phase 2 uniquement) Une maladie mesurable ne sera pas requise pour l'inscription à la phase 1b. Les patients présentant uniquement une lésion évaluable (sans lésion mesurable) peuvent être inclus dans la partie de phase 1b.
5. Statut de performance ECOG 0-1
6. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Critère d'exclusion:

1. Lésions actives du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions cérébrales radiologiquement instables ou symptomatiques). Pour ceux qui reçoivent une radiothérapie ou un traitement chirurgical, le sujet peut être inscrit s'il est maintenu sans signe de progression de la maladie du SNC pendant plus de 4 semaines. Cependant, les patients présentant une métastase leptoméningée sont exclus.

2. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Toute chimiothérapie cytotoxique d'un schéma thérapeutique antérieur dans les 14 jours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental d'un autre essai clinique, le sujet peut être inscrit après 2 semaines de la dernière administration et plus de 5 fois la demi-vie du médicament expérimental. Si un traitement par anticorps monoclonal a été administré, le sujet peut être inscrit quatre semaines après la dernière dose.
   • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Si les symptômes aigus de la radiothérapie ont complètement disparu, l'étendue et le moment de la radiothérapie pour l'éligibilité peuvent être discutés entre l'investigateur local et l'investigateur principal.
   • Toute exposition antérieure à un inhibiteur de c-MET
3. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe
4. Antécédents d'un autre cancer primitif (hors cancer gastrique) :

5. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Syndome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude (y compris l'infarctus du myocarde ou l'angor instable, la chirurgie de pontage coronarien, l'intervention coronarienne percutanée et la pose d'un stent)
   • Insuffisance cardiaque actuelle ou antécédents d'insuffisance cardiaque
   • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 50 % ; s'il n'y a pas d'antécédents d'insuffisance cardiaque, le dépistage par échocardiographie pour confirmer la FE n'est pas nécessaire.
   • Antécédents actuels ou passés d'arythmie cardiaque cliniquement significative (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
   • Tout facteur de risque qui allonge l'intervalle QTc ou augmente la probabilité d'arythmie, y compris les médicaments (par exemple : insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents de torsades de pointes)
6. Hypertension artérielle persistante non contrôlée telle que définie par : systolique > 180 mmHg ou diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical
7. Séropositivité au VIH ou infection active connue de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C active. Les porteurs de l'hépatite B peuvent être recrutés si l'utilisation prophylactique d'un agent antiviral avec une interaction minimale avec le CYP3A4 est administrée pour inhiber l'activation du VHB (par ex. Entécavir, adéfovir)
8. Altération de la fonction gastro-intestinale ou troubles gastro-intestinaux (par ex. troubles ulcéreux non traités; nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de trouble de l'absorption ; résection de l'intestin grêle ; iléostomie). Les patients atteints d'iléostomie ne seront pas autorisés à être inscrits, mais les patients atteints de colostomie peuvent être inscrits à cette étude.
9. Selon le jugement de l'investigateur, tous les autres symptômes et maladies associées pour lesquels l'investigateur a déterminé que la participation à cette étude est contre-indiquée (par ex. Infection/inflammation ; dysfonctionnement hépatique sévère; pneumopathie interstitielle diffuse bilatérale ; maladie rénale non contrôlée; maladie cardiaque et pulmonaire instable; maladie hémorragique; obstruction intestinale; incapable d'avaler des pilules orales; problèmes sociaux et psychologiques, etc.)
10. Femmes enceintes ou allaitantes. La grossesse est définie comme l'état depuis la conception confirmée par le test de laboratoire clinique HCG jusqu'à l'interruption de la grossesse.
11. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent interférer avec la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à fournir le consentement éclairé, à suivre le processus du protocole ou à terminer l'essai clinique
12. Hypersensibilité au paclitaxel