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Tnf-Inhibitoren zur Verringerung der Sterblichkeit bei HIV-1-infizierten Patienten mit Tuberkulose-Meningitis (TIMPANI)

8. Dezember 2025 aktualisiert von: ANRS, Emerging Infectious Diseases

ANRS 12404 TIMPANI: Tnf-Inhibitoren zur Verringerung der Sterblichkeit bei HIV-1-infizierten Patienten mit Tuberkulose-Meningitis: eine randomisierte klinische Phase-II-Studie mit mehreren Zentren

Randomisierte klinische Phase-II-Studie, die darauf abzielt, die Auswirkungen auf die 3-Monats-Mortalität und die Sicherheit einer zusätzlichen Standardbehandlung (Antituberkulose-Medikamente und Kortikosteroide) bei HIV-Patienten mit Tuberkulose-Meningitis in 3 Ländern (Brasilien, Mosambik und Sambia) zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Multizentrische, offene, randomisierte, Proof-of-Concept-Vergleichsstudie der Phase II mit großem Alpha (Typ-1-Fehlerrate) zur Bewertung der Auswirkungen auf die 3-Monats-Mortalität durch Hinzufügen des Tumornekrosefaktor-Inhibitors Adalimumab zur Standardbehandlung mit Antituberkulose-Medikamenten und hochdosierte Steroide bei HIV-infizierten Erwachsenen mit diagnostizierter Tuberkulose-Meningitis (TBM) in 3 Ländern (Brasilien, Mosambik und Sambia).

Alle HIV1-infizierten Patienten, bei denen TBM diagnostiziert wurde, werden mit einer Standard-TB-Therapie für die von den nationalen Richtlinien empfohlene Dauer (2 Monate Intensivphase und 7 Monate Erhaltungsphase) und hochdosiertem Dexamethason bis zu 4 Wochen begonnen.

So bald wie möglich während der ersten 3 Tage der TBM-Standardbehandlung, die eine Antituberkulose-Behandlung und hochdosierte Steroide umfasst, werden Patienten, die zustimmen, randomisiert einer Standardbehandlung allein oder einer Standardbehandlung + Adalimumab zugeteilt. Die Randomisierung wird anhand des Scores des British Medical Research Council (MRC) nach Land und anfänglichem Schweregrad stratifiziert.

Adalimumab-Arm:

  • Standard-TBM-Behandlung wie oben beschrieben
  • Adalimumab 40 mg: eine subkutane Injektion alle 2 Wochen für 10 Wochen (insgesamt 6 Injektionen), begonnen so bald wie möglich während der ersten 3 Tage der Antituberkulose-Behandlung und hochdosierter Steroide Gemäß Weltgesundheitsorganisation und nationalen Richtlinien für frühzeitige antiretrovirale Behandlung Therapieeinleitung (ART) bei Patienten mit TBM Vorsicht geboten, ART wird nach 4 Wochen TB-Behandlung in beiden Armen begonnen, wenn sich die Patienten klinisch gebessert haben (aber nicht später als 8 Wochen Anti-TB-Behandlung).

Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 20 Patienten im Adalimumab-Arm 3 Monate lang nachbeobachtet wurden. Diese Zwischenanalyse wird die Sicherheit der Zugabe des TNF-Inhibitors Adalimumab überwachen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

130

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

  • Name: Olivier MARCY, MD PhD

Studienorte

  • Brasilien
      • Rio de Janeiro, Brasilien, 21040-900
        • Rekrutierung
        • Laboratory of clinical research on STD/AIDS - IPEC/FIOCRUZ
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Beatriz GRINSZTEJN
  • Mosambik
      • Maputo, Mosambik
        • Noch keine Rekrutierung
        • Instituto Nacional de Saúde
        • Hauptermittler:
          • Celso KHOSA
        • Kontakt:
  • Sambia
      • Lusaka, Sambia
        • Noch keine Rekrutierung
        • Adult Infectious Diseases Centre, University Teaching Hospital
        • Hauptermittler:
          • Ducan CHANDA
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥18 Jahre
  • HIV-1-Infektion
  • ART-naiv oder ART-abgesetzt für mindestens 6 Monate
  • Sichere oder wahrscheinliche Tuberkulose-Meningitis
  • Standardbehandlung der Tuberkulose-Meningitis ≤ 3 Tage: Anti-TB-Medikamente in Standarddosen und hochdosiertes Dexamethason gemäß WHO-Richtlinien
  • Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten oder Angehörigen.

Ausschlusskriterien:

  • Andere begleitende neurologische Infektion, d. h. Toxoplasmose, Kryptokokkose, progressive multifokale Leukenzephalopathie, bakterielle Meningitis, Neurosyphilis
  • Asymptomatisches positives Kryptokokken-Antigen im Serum
  • HIV-2-Infektion (einzeln oder doppelt)
  • HBsAg-positiv oder Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper positiv
  • Alanin-Transaminase (ALT) > 5 ULN
  • Rifampicin-resistente TB, nachgewiesen durch GeneXpert MTB/RIF Ultra
  • Anamnese einer früheren TB-Behandlung bei Patienten mit GeneXpert MTB/RIF Ultra-negativ oder nicht verfügbar
  • Aktuelle Einnahme von Medikamenten, die mit Studienmedikamenten kontraindiziert sind und die nicht sicher beendet werden können
  • Allergie gegen Studienmedikamente oder einen ihrer Bestandteile
  • Unkontrollierte opportunistische Infektion
  • Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III / IV)
  • Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Behandlung und/oder die Einhaltung der Studienverfahren durch den Patienten beeinträchtigen könnte
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: 1) Schwangerschaft oder Stillzeit; 2) Weigerung, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, mit dem Prüfarzt zu besprechen
  • Probanden, die an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, die Therapien bewertet und eine Ausschlussfrist enthält, die während der Screening-Phase noch in Kraft ist
  • Person unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung der Freiheit beraubt
  • Positiver SARS-COV-2-Test (gemäß Krankenhausverfahren zum Zeitpunkt der Aufnahme)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Adalimumab-Arm
  • Standard-TBM-Behandlung
  • Adalimumab 40 mg: eine subkutane Injektion alle 2 Wochen für 10 Wochen (insgesamt 6 Injektionen), beginnend so bald wie möglich während der ersten 3 Tage der Antituberkulose-Behandlung und hochdosierter Steroide
Arzneimittel: Adalimumab-Injektion
eine subkutane Injektion alle 2 Wochen für 10 Wochen (insgesamt 6 Injektionen), beginnend so bald wie möglich während der ersten 3 Tage der Antituberkulose-Behandlung und hochdosierter Steroide
Kein Eingriff: Steuerarm
- Standard-TBM

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
3-Monats-Gesamtmortalität
Zeitfenster: 3 Monate
3 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
3-Monats-Inzidenz schwerer/lebensbedrohlicher bakterieller Infektionen und opportunistischer Infektionen
Zeitfenster: 3 Monate
3 Monate
3-Monats-Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3 und 4 und solchen, die zu einer Unterbrechung der ART oder der Anti-Tuberkulose-Behandlung (ATT) führen
Zeitfenster: 3 Monate
3 Monate
3-Monats-Inzidenz aller unerwünschten Ereignisse 3. und 4. Grades
Zeitfenster: 3 Monate
3 Monate
Behinderungsfreies 9-Monats-Überleben (unter Verwendung des Rankin-Scores)
Zeitfenster: 9 Monate

MODIFIED RANKIN Score (MRS) 0: Überhaupt keine Symptome

  1. Keine signifikante Behinderung trotz Symptomen; in der Lage, alle üblichen Aufgaben und Tätigkeiten auszuführen
  2. Leichte Behinderung; nicht in der Lage ist, alle bisherigen Tätigkeiten auszuführen, aber in der Lage, sich ohne Hilfe um die eigenen Angelegenheiten zu kümmern
  3. Mittlere Behinderung; etwas Hilfe benötigen, aber ohne Hilfe gehen können
  4. Mittelschwere Behinderung; nicht in der Lage, ohne Hilfe zu gehen und sich ohne Hilfe nicht um die eigenen körperlichen Bedürfnisse zu kümmern
  5. Schwere Behinderung; bettlägerig, inkontinent und benötigen ständige Pflege und Aufmerksamkeit
  6. Tot
9 Monate
3-Monats- und 9-Monats-Inzidenz aller Infektionskrankheiten und opportunistischer Infektionen
Zeitfenster: 3 Monate und 9 Monate
3 Monate und 9 Monate
9-Monats-Score für neurologische Behinderung (Rankin-Score)
Zeitfenster: 9 Monate

MODIFIED RANKIN Score (MRS) 0: Überhaupt keine Symptome

  1. Keine signifikante Behinderung trotz Symptomen; in der Lage, alle üblichen Aufgaben und Tätigkeiten auszuführen
  2. Leichte Behinderung; nicht in der Lage ist, alle bisherigen Tätigkeiten auszuführen, aber in der Lage, sich ohne Hilfe um die eigenen Angelegenheiten zu kümmern
  3. Mittlere Behinderung; etwas Hilfe benötigen, aber ohne Hilfe gehen können
  4. Mittelschwere Behinderung; nicht in der Lage, ohne Hilfe zu gehen und sich ohne Hilfe nicht um die eigenen körperlichen Bedürfnisse zu kümmern
  5. Schwere Behinderung; bettlägerig, inkontinent und benötigen ständige Pflege und Aufmerksamkeit
  6. Tot
9 Monate
Zeit bis und Schweregrad des TB-assoziierten paradoxen entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) zwischen D0 und 9 Monaten
Zeitfenster: bis 9 Monate
bis 9 Monate
Zeit zur Entlassung
Zeitfenster: bis 9 Monate
bis 9 Monate
Pleozytose/Protein/Glucosespiegel der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei W0, W1 und W4
Zeitfenster: Woche 0, Woche1 und Woche4
Woche 0, Woche1 und Woche4
CSF-Mykobakterienkulturen-Negation (Kulturumwandlung), Zeit bis Kulturpositivität und Zyklusschwelle (GeneXpert Mycobacterium tuberculosis/Rifampicin Ultra) bei W1, W4,
Zeitfenster: Woche1 und Woche4
Woche1 und Woche4
CD4 zählt nach 9 Monaten (und Zunahme gegenüber dem Ausgangswert)
Zeitfenster: 9 Monate
9 Monate
Entzündliche Biomarker und Zytokinprofile im Liquor bei W0, W1, W4
Zeitfenster: Woche 0, Woche1 und Woche4
Woche 0, Woche1 und Woche4
Entzündungsbiomarker im Blut bei W0, W4, W10, M6 und M9
Zeitfenster: Woche 0, Woche 4, Woche 10, 6 Monate und 9 Monate
Woche 0, Woche 4, Woche 10, 6 Monate und 9 Monate
Zytokinprofile im Blut bei W0, W4, W10, M6 und M9
Zeitfenster: Woche 0, Woche 4, Woche 10, 6 Monate und 9 Monate
Woche 0, Woche 4, Woche 10, 6 Monate und 9 Monate
9-Monats- und 12-Monats-Gesamtmortalität
Zeitfenster: 9 Monate und 12 Monate
9 Monate und 12 Monate
Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA<50 Kopien/mL nach 9 Monaten
Zeitfenster: 9 Monate
9 Monate
Anteil der Teilnehmer mit möglicher, wahrscheinlicher oder definitiver TBM-Diagnose vor Einschluss gemäß Marais-Score
Zeitfenster: Vor der Einschlussphase
Bewertung der TBM-Diagnose und Differentialdiagnosen bei allen vorab eingeschlossenen Teilnehmern: Anteil der Teilnehmer mit möglicher, wahrscheinlicher oder definitiver TBM-Diagnose bei Vorab-Einschluss gemäß Marais-Score
Vor der Einschlussphase
Anteil der Teilnehmer mit anderen ZNS-Erkrankungen (opportunistische Infektionen oder andere neurologische Erkrankungen)
Zeitfenster: Vor-Einschluss
Bewertung der TBM-Diagnose und Differentialdiagnosen bei allen vorab eingeschlossenen Teilnehmern: Anteil der Teilnehmer mit anderen ZNS-Erkrankungen (opportunistische Infektionen oder andere neurologische Erkrankungen)
Vor-Einschluss

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

ANRS, Emerging Infectious Diseases

Ermittler

  • Hauptermittler: Nathalie DE CASTRO, MD, AP-HP, Hôpital Saint-Louis
  • Hauptermittler: Celso KHOSA, MD, Instituto Nacional de Saúde, Mozambique

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. April 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Juni 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. November 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Oktober 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

21. Oktober 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

15. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ANRS 12404 TIMPANI

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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