Erste Phase-1-Studie am Menschen mit AG01-Anti-Progranulin/GP88-Antikörper bei fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung studienspezifischer Screeningverfahren wird eine unterzeichnete Einverständniserklärung/Genehmigung eingeholt.
2. 18 Jahre oder älter.
3. Histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem Krebs.
4. Röntgennachweis von mindestens 1 messbaren metastatischen Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
5. Patienten mit rezidivierenden/refraktären malignen soliden Tumoren, bei denen eine oder mehrere Standard-Chemotherapien oder zielgerichtete Therapieschemata gemäß SOC-Richtlinien wie den NCCN-Richtlinien fehlgeschlagen sind und für die keine Standardtherapie existiert (Phase 1A). Für Phase 1A ist kein GP88-Ausdruck erforderlich.
6. Für Phase 1B müssen die Patienten eine GP88-Gewebe-Tumorgewebe-Expression von 1+, 2+ oder 3+ durch IHC haben, archiviertes Tumorgewebe wird wann immer möglich verwendet. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, wird der Proband gebeten, einer studienspezifischen Tumorbiopsie für GP88-Tests (Phase 1B) zuzustimmen. Patienten, die kein Archivgewebe für die Dosiserweiterungskohorte (1B) zur Verfügung haben, werden keinem signifikanten Risikoverfahren ausgesetzt, um Gewebe zu erhalten, und können nach Rücksprache mit dem Sponsor und dem medizinischen Monitor dennoch für die Studie in Frage kommen.
7. Mindestens 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie- oder Strahlentherapiedosis; 6 Wochen für eine Mitoxantron- oder Mitomycin-Therapie.
8. Der ECOG-Leistungsstatus muss ≤2 sein (Anhang A).

9. Angemessene Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion:

   Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µL Thrombozyten ≥ 100.000/µL Gesamtbilirubin WNL pro Institution ULN AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution Kreatinin ≤ 1,2 mg/dL Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault)

10. Alle gebärfähigen Studienteilnehmer (männlich und weiblich) müssen während der Teilnahme an dieser Studie und 90 Tage nach Abschluss der Studientherapie hochwirksame Verhütungsmethoden (Versagensrate < 1 % jährlich) anwenden.
11. Männer und Frauen aller ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Aufnahme in diese Studie einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
13. Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Studienbehandlungen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft der Partnerin zu verhindern.
14. Die Lebenserwartung beträgt mehr als 12 Wochen.
15. Probanden mit dreifach negativer Brustkrebskohorte (TNBC) müssen 1 oder mehrere Standardbehandlungen (SOC) oder zielgerichtete Therapien für metastasierendes TNBC erhalten haben. Wenn PD(L)1-positiv, muss eine Kombination aus Chemotherapie und einem PD(L)-1-Mittel (Atezolizumab oder Pembrolizumab) erhalten haben, es sei denn, es handelt sich nicht um einen Kandidaten für diese Therapien. Wenn eine gBRCA 1- oder 2-Mutation vorliegt, müssen SOC-Therapien einschließlich eines PARPi erhalten worden sein, es sei denn, sie sind kein Kandidat für diese Therapien. ist von der FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem TNBC zugelassen. Eine frühere Behandlung mit Sacituzumab Govitecan ADC schließt die Eignung für die aktuelle Studie nicht aus.
16. Probanden mit ER- und/oder PR-positivem Brustkrebs aus Kohorte 2, hormonresistentem Brustkrebs, die eine oder mehrere Hormontherapien (HT) oder HT/CD4/6-Kinase-Inhibitoren oder HT/MTOR-Inhibitoren zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt . Wenn der Tumor eine bekannte PIK3CA-Mutation aufweist, sollte eine HT/Alpelisib-Kombination in Betracht gezogen werden, es sei denn, sie ist kein Kandidat für diese Therapie.
17. Patienten mit metastasiertem/rezidivierendem NSCLCA, bei denen 2 oder mehr SOC-Therapien versagt haben, einschließlich platinbasierter Chemotherapie und eines Anti-PD (L) -1-Mittels (sequenziell oder nacheinander). Patienten mit sensibilisierenden Mutationen/Veränderungen/Umlagerungen sind geeignet, wenn sie 1 oder mehrere SOC-Wirkstoffe erhalten haben, die auf diese Mutationen abzielen, es sei denn, sie sind kein Kandidat für diese Therapien.
18. Mesotheliom-Patienten, die mindestens 1 SOC-Therapie für metastasiertes/rezidivierendes Mesotheliom gemäß NCCN-Empfehlungen erhalten haben oder kein Kandidat für eine SOC-Therapie sind.

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, medikamentös nicht gut kontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden .
2. Unkontrollierte oder unbehandelte ZNS-Metastasen und behandelte ZNS-Metastasen sind erlaubt, solange der Patient klinisch stabil ist.
3. Vorhandensein einer karzinomatösen meningealen Beteiligung.
4. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate oder haben an einer Prüfpräparatstudie < 28 Tage vor Beginn der aktuellen Studie teilgenommen.
5. Da das teratogene Potenzial von AG01 derzeit nicht bekannt ist, sind schwangere oder stillende Frauen ausgeschlossen.
6. Männer und Frauen, die nicht in der Lage sind, sich an Abstinenz zu halten oder hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (jährliche Misserfolgsrate < 1 %), um eine Schwangerschaft der Studienteilnehmerinnen oder der Partnerschwangerschaft der Studienteilnehmerinnen zu verhindern.
7. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 2 Jahren mit Ausnahme von In-situ-Krebs, Basal- oder Plattenepithelkarzinomen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden.