Primero en el estudio de fase 1 en humanos del anticuerpo AG01 anti-progranulina/GP88 en tumores malignos de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Se obtiene el consentimiento/autorización informados firmados antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio.
2. 18 años de edad o más.
3. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer avanzado.
4. Evidencia radiográfica de al menos 1 lesión metastásica medible según los criterios RECIST 1.1.
5. Pacientes con neoplasias malignas de tumores sólidos en recaída/refractarios que fracasaron en uno o más regímenes de quimioterapia estándar o de terapia dirigida según las pautas del SOC, como las pautas de la NCCN, y para quienes no existe una terapia estándar (Fase 1A). No se requiere expresión de GP88 para la fase 1A.
6. Para la fase 1B, los pacientes deben tener una expresión de tejido tumoral de GP88 de 1+, 2+ o 3+ por IHC, se utilizará tejido tumoral de archivo siempre que sea posible. Si no hay tejido de archivo disponible, se le pedirá al sujeto que dé su consentimiento para una biopsia de tumor específica del estudio para la prueba de GP88 (fase 1B). Los pacientes que no tengan tejido de archivo disponible para la cohorte de expansión de dosis (1B) no estarán expuestos a un procedimiento de riesgo significativo para obtener tejido y aún pueden ser elegibles para el estudio, después de discutirlo con el patrocinador y el monitor médico.
7. Al menos 4 semanas después de la última dosis de quimioterapia o radioterapia; 6 semanas para la terapia con mitoxantrona o mitomicina.
8. El estado funcional ECOG debe ser ≤2 (Apéndice A).

9. Función hepática, renal y de la médula ósea adecuada:

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/uL Plaquetas ≥ 100.000/µL Bilirrubina total WNL por institución ULN AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional Creatinina ≤1,2 mg/dL Depuración ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)

10. Todos los participantes del estudio (hombres y mujeres) con potencial reproductivo deben practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla <1% anual) mientras estén en este estudio y durante 90 días después de completar la terapia del estudio.
11. Hombres y mujeres de todos los grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
12. Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar a este estudio.
13. Los hombres con parejas en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos para evitar el embarazo de sus parejas durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de los tratamientos del estudio.
14. La esperanza de vida es superior a 12 semanas.
15. Los sujetos con una cohorte de cáncer de mama triple negativo (TNBC) deben haber recibido 1 o más tratamientos estándar (SOC) o terapias dirigidas para TNBC metastásico. Si es positivo para PD(L)1, debe haber recibido una combinación de quimioterapia y un agente PD(L)-1 (atezolizumab o pembrolizumab), a menos que no sea candidato para estas terapias. Si la mutación gBRCA 1 o 2 está presente, debe haber recibido terapias SOC que incluyan PARPi, a menos que no sea candidato para estas terapias. está aprobado por la FDA para el tratamiento de TNBC avanzado. La exposición previa a la terapia ADC Sacituzumab Govitecan no excluye la elegibilidad en el estudio actual.
16. Los sujetos con cáncer de mama de la cohorte 2: cáncer de mama ER y/o PR positivo, resistente a las hormonas que recibieron 1 o más terapias hormonales (HT) o un inhibidor de la quinasa HT/CD4/6 o un inhibidor de HT/MTOR para el tratamiento del cáncer de mama metastásico son elegibles . Si el tumor tiene una mutación PIK3CA conocida, se debe considerar la combinación de HT/Alpelisib a menos que no sea candidato para esta terapia.
17. Sujetos con NSCLCA metastásico/recurrente que fallaron en 2 o más terapias SOC, incluida la quimioterapia basada en platino y un agente anti-PD (L) -1 (secuencial o consecutivamente). Los pacientes con mutaciones/alteraciones/reordenamientos sensibilizantes son elegibles si recibieron 1 o más agentes SOC dirigidos a estas mutaciones, a menos que no sean candidatos para estas terapias.
18. Pacientes con mesotelioma que han recibido al menos 1 terapia SOC para mesotelioma metastásico/recurrente según las recomendaciones de NCCN o que no son candidatos para la terapia SOC.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas no bien controladas con medicamentos, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. .
2. Se permiten metástasis del SNC no controladas o no tratadas y metástasis del SNC tratadas, siempre que el paciente esté clínicamente estable.
3. Presencia de afectación meníngea carcinomatosa.
4. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación o que hayan participado en cualquier estudio de fármaco en investigación < 28 días antes de comenzar el estudio actual.
5. Dado que actualmente se desconoce el potencial teratogénico de AG01, se excluyen las mujeres embarazadas o lactantes.
6. Hombres y mujeres incapaces de adherirse a la abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla anual < 1%) para prevenir el embarazo de los sujetos del estudio o el embarazo de la pareja de los sujetos del estudio.
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto cáncer in situ, cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado con intención curativa.