Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von NMS-01940153E bei erwachsenen Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom Inoperables hepatozelluläres Karzinom (HCC), das zuvor mit einer systemischen Therapie behandelt wurde

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Histologische, zytologische oder radiologische Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / European Association for the Study of the Liver (EASL) bei Patienten, die refraktär sind oder die Standardtherapie nicht vertragen , oder Patienten, für die der Arzt die Standardtherapie als nicht geeignet erachtet.
2. Das Subjekt hat eine Krankheit, die für einen kurativen Behandlungsansatz (z. B. Transplantation, Operation, Hochfrequenzablation) nicht geeignet und für lokoregionäre Behandlungen (z. B. TACE) ungeeignet oder refraktär ist.
3. Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1, die entweder nicht zuvor durch eine lokale Therapie behandelt wurde oder, falls behandelt, vor der Rekrutierung des Probanden deutlich fortgeschritten ist.
4. Nur Phase I: Die Probanden müssen einen Krankheitsrückfall oder eine Resistenz gegen die Standardbehandlung haben, die 3 Linien einer vorherigen systemischen Behandlung nicht überschreitet. Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) nicht vertragen, sind teilnahmeberechtigt. Phase II: Die Patienten müssen eine rezidivierende oder refraktäre Krankheit gegenüber der Standardbehandlung haben, einschließlich eines Immuncheckpoint-Inhibitors als Erstlinienbehandlung und mindestens eines Tyrosinkinase-Inhibitors, der nicht mehr als 3 Linien einer vorherigen systemischen Behandlung beträgt. Eine mindestens 14-tägige Behandlung mit vorherigem TKI wäre erforderlich, um sich als Therapielinie zu qualifizieren;
5. Child-Pugh-Score ≤ 6 (Klasse A).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
7. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Einwilligung.
8. Keine Lebertransplantation in der Vorgeschichte oder nicht als hoch dringende Transplantation aufgeführt.
9. Erfüllt die erforderlichen Labordaten
10. Im Falle einer aktiven Hepatitis B (HBV) oder einer chronischen HIV-Infektion sollte der Patient eine antivirale Therapie gemäß dem lokalen Behandlungsstandard erhalten.
11. Die Patientinnen müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden oder abstinent sein. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder, wenn Probanden im gebärfähigen Alter sind, sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode oder Abstinenz anzuwenden.
12. Mit Ausnahme von Alopezie, Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen systemischen Therapie, Operation oder Strahlentherapie gemäß den Common Terminology Criteria (CTC) (Version 5.0) des National Cancer Institute (NCI) Grad ≤1 oder gemäß Definition in Einschlusskriterium Nummer 9.
13. In der Lage und bereit, geplante Besuche, Therapiepläne und Labortests einzuhalten, die in diesem Protokoll erforderlich sind.
14. Unterschriebene und datierte, von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigte Einwilligungserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Proband der neoplastischen Natur seiner Erkrankung bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den Prüfcharakter der Therapie, mögliche Vorteile, Nebenwirkungen, Beschwerden, Risiken und alternative Behandlungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Studieneinschreibung aus:

1. Bekanntes fibrolamelläres HCC oder gemischtes Hepato-Cholangiokarzinom.
2. Probanden mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko sind mit der folgenden Klarstellung ausgeschlossen: Probanden mit früherer Varizenblutung in der Vorgeschichte müssen mindestens 6 Monate vor der Studie mit einer adäquaten endoskopischen Therapie ohne Anzeichen von wiederkehrenden Blutungen behandelt worden sein Eintritt und muss bei optimaler medizinischer Versorgung stabil sein (z. nicht-selektiver Betablocker, Protonenpumpenhemmer) bei Studieneintritt.
3. Patienten mit einem QT-Intervall unter Verwendung des Fridericia-Standardintervalls (QTcF) von ≥ 480 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. QTc-Intervall, das nicht durch eine andere Behandlung ersetzt werden kann.

4. Aszites definiert als CTCAE-Grad ≥2. Probanden, die seit mindestens 2 Monaten eine stabile Medikation zur Behandlung von Aszites erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie einen Aszites-Grad <2 aufweisen.

   Probanden mit klinisch nicht nachweisbarem Aszites, die Kind A mit nachweisbarem Aszites bei CT/MRT sind, sind teilnahmeberechtigt.

5. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck, SBP >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck, DBP >95 mmHg, trotz optimaler Behandlung, bei mindestens 2 von 3 Bestimmungen, die in 30-Minuten-Intervallen wiederholt und im Falle der ersten durchgeführt werden erfüllt das Ausschlusskriterium).
6. Direkt wirkende antivirale Mittel (DAA) zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns; Eine vorherige Behandlung mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) mit DAAs ist erlaubt.
7. Klinischer Nachweis einer hepatischen Enzephalopathie.
8. Bekannte Hirnmetastasen oder Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung.
9. Bekannte allergische Reaktionen auf Polysorbat 80 in der Vorgeschichte.
10. Einer der folgenden Fälle in den letzten 6 Monaten: Myokardinfarkt, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris, koronarer/peripherer arterieller Bypass, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (außer chronisch/stabil Pfortaderthrombose).
11. Größere chirurgische Eingriffe, außer diagnostischen Eingriffen, innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn.
12. Jedes Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen oder, wenn keine Toxizität vorliegt, 5 Halbwertszeiten (innerhalb von 6 Wochen für Nitroharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin) vor Beginn der Behandlung.
13. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder Radionuklidbehandlung (z. B. I-131 oder Y-90) innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn.
14. Unbehandelte unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen einschließlich akuter HIV-Infektion oder erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), unbehandeltes unkontrolliertes HBV, unbehandeltes unkontrolliertes HCV, unbehandeltes unkontrolliertes gleichzeitiges HBV und HCV; Patienten, die nach einer HBV-Impfung seropositiv sind, sind geeignet.
15. Personen, die mit einer therapeutischen Dosis von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin oder ähnlichen Mitteln wie Anti-Xa- und Antithrombinmitteln) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel) oder bei Gerinnungsstörungen. Aspirin in einer Dosis von bis zu 100 mg ist erlaubt. Die Prophylaxe mit Antikoagulanzien darf den Wertebereich der international normalisierten Ratio (INR) gemäß Einschlusskriterium 9 erfüllen.
16. Unkontrollierter Diabetes mellitus.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Bekannte Zweitmalignome, die fortschreiten oder eine aktive Behandlung erfordern. Ausnahmen sind adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses.
19. Aktuelle Einschreibung oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.
20. Klinisch signifikante Atemwegs- oder Stoffwechselerkrankungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden.
21. Personen mit aktivem Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch.
22. Jede bekannte Organfunktionsstörung, schwere Krankheit, akuter oder chronischer medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Teilnahme an der Studie verbundene Risiko oder die Interpretation der Ergebnisse erhöhen oder beeinträchtigen kann.
23. Personen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten NMS-01940153E-Einnahme starke Induktoren der Flavin-haltigen Monooxygenase FMO1 und FMO3 erhalten oder erhalten haben.
24. Patienten, die sensitive CYP3A4-Substrate, CYP3A4- und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP)-Substrate mit engem therapeutischen Index (NTI) erhalten.