Tanulmány az NMS-01940153E biztonságosságáról és hatékonyságáról korábban szisztémás terápiával kezelt, nem reszekálható hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi felvételi feltételek mindegyikének, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba való felvételre:

1. A HCC szövettani, citológiai vagy radiológiai diagnózisa az Amerikai Májbetegségek Tanulmányozó Szövetsége (AASLD) / az Európai Májkutatási Szövetség (EASL) kritériumai szerint olyan alanyoknál, akik refrakterek vagy nem képesek tolerálni a standard terápiát , vagy olyan alanyok, akiknél a standard terápiát az orvos nem tartja megfelelőnek.
2. Az alanynak olyan betegsége van, amely nem alkalmas gyógyító kezelési megközelítésre (például transzplantáció, műtét, rádiófrekvenciás abláció), és alkalmatlan lokoregionális kezelésre (például TACE) vagy nem reagál rá.
3. Legalább egy CT-vel vagy MRI-vel mérhető, egydimenziós lézió a RECIST 1.1 szerint, amelyet vagy korábban nem kezeltek helyi terápiával, vagy ha kezelték, egyértelműen előrehaladt, mielőtt az alany toborzása megtörtént.
4. Csak az I. fázis: az alanyok betegségének kiújultnak kell lennie, vagy a szokásos ápolási kezelésre refrakternek kell lennie, és nem haladhatja meg a korábbi szisztémás kezelés 3 sorát. Azok az alanyok, akik nem tolerálták a korábbi tirozin-kináz-gátlókkal (TKI-k) végzett kezelést, jogosultak. II. fázis: az alanyok betegségének kiújultnak kell lennie, vagy a szokásos ápolási kezelésre refrakternek kell lennie, beleértve az immunellenőrzési pont inhibitort első vonalban, és legalább egy tirozin-kináz inhibitort, de nem haladhatja meg a korábbi szisztémás kezelés 3 sorát. Legalább 14 napos, korábbi TKI-vel végzett kezelés szükséges ahhoz, hogy a terápiás vonalnak minősüljön;
5. Child-Pugh pontszám ≤ 6 (A osztály).
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
7. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés napján.
8. A kórelőzményében nincs májátültetés, vagy nem szerepel a sürgős transzplantáció listáján.
9. Megfelel a szükséges laboratóriumi adatoknak
10. Aktív hepatitis B (HBV) vagy krónikus HIV-fertőzés esetén a betegnek vírusellenes kezelésben kell részesülnie a helyi ellátási standardnak megfelelően.
11. A betegeknek hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát kell alkalmazniuk. A női alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy ha fogamzóképes korú alanyok, bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás vagy absztinencia alkalmazásába a terápia ideje alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 90 napon belül. A férfi alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát alkalmaznak a terápia ideje alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 90 napon belül.
12. Az alopecia kivételével bármely korábbi szisztémás terápia, műtét vagy sugárterápia minden akut toxikus hatásának a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) közös terminológiai kritériumai (CTC) (5.0-s verzió) ≤1-es fokozata vagy a kiindulási laboratóriumi értékek, a 9. számú felvételi feltétel.
13. Képes és hajlandó betartani a jelen protokollban előírt tervezett látogatásokat, terápiás terveket és laboratóriumi vizsgálatokat.
14. A független etikai bizottság (IEC) által jóváhagyott, aláírt és keltezett informált beleegyező űrlap, amely jelzi, hogy az alany tisztában van betegsége daganatos természetével, és tájékoztatást kapott a követendő eljárásokról, a terápia vizsgálati jellegéről, a lehetséges előnyökről, mellékhatások, kellemetlenségek, kockázatok és alternatív kezelések.

Kizárási kritériumok:

Az alábbiak bármelyikének megléte kizárja a tantárgyat a tanulmányi jelentkezésből:

1. Ismert fibrolamelláris HCC vagy vegyes hepato-cholangiocarcinoma.
2. A nem kezelt vagy nem teljesen kezelt, vérzéses vagy magas vérzési kockázatú varixokban szenvedő alanyok kizárásra kerültek a következő pontosítással: azokat az alanyokat, akiknek a kórtörténetében korábban visszérvérzés szerepelt, megfelelő endoszkópos terápiával kell kezelni, ismétlődő vérzés jele nélkül, legalább 6 hónapig a vizsgálat előtt. belépéskor, és stabilnak kell lennie az optimális orvosi kezelés mellett (pl. nem szelektív béta-blokkoló, protonpumpa-gátló) vizsgálatba lépéskor.
3. Olyan alanyok, akiknél a QT-intervallum Fridericia standard (QTcF) intervallumot használ ≥480 ezredmásodpercnél, vagy akiknél a torsade de pointes kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség, kontrollálatlan hypokalaemia, családi anamnézisben előfordult hosszú QT-szindróma), vagy akik egyidejűleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelyről ismert, hogy megnyújtják a QT/ Más kezeléssel nem helyettesíthető QTc-intervallum.

4. Ascites, mint CTCAE Grade ≥2. Azok az alanyok, akik legalább 2 hónapja stabil gyógyszeres kezelésben részesültek az ascites kezelésére, jogosultak arra, hogy 2-es fokozatú ascitest mutatnak.

   A klinikailag nem kimutatható ascitesben szenvedő alanyok, akik A gyermek CT/MRI-vel kimutatható ascitessel rendelkeznek, jogosultak.

5. Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás, SBP >150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás, DBP >95 Hgmm, az optimális kezelés ellenére, 3 mérésből legalább 2 alkalommal 30 perces időközönként megismételve, és arra az esetre, ha az első megfelel a kizárási kritériumnak).
6. Közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) a kezelés megkezdésekor; A hepatitis C vírus (HCV) korábbi DAA-kezelése megengedett.
7. A hepatikus encephalopathia klinikai bizonyítékai.
8. Ismert agyi áttétek vagy leptomeningeális betegség jelei.
9. Ismert allergiás reakciók a poliszorbát 80-ra.
10. A következők bármelyike ​​az elmúlt 6 hónapban: szívizominfarktus, kontrollálatlan szívritmuszavar, instabil angina, szívkoszorúér/perifériás bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham, tüdőembólia, mélyvénás trombózis (kivéve krónikus/mélyvénás trombózis portális véna trombózis).
11. Nagy műtét, a diagnosztikai műtét kivételével, a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
12. Bármilyen rákellenes szer a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy toxicitás hiányában 5 felezési időn belül (nitrozureák, mitomicin C és liposzómás doxorubicin esetében 6 héten belül).
13. Sugárterápia 4 héten belül vagy radionuklid kezelés (pl. I-131 vagy Y-90) a kezelés megkezdése előtt 6 héten belül.
14. Kezeletlen, nem kontrollált bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, beleértve az akut HIV-fertőzést vagy szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS), kezeletlen, kontrollálatlan HBV-t, kezeletlen nem kontrollált HCV-t, kezeletlen, nem kontrollált egyidejű HBV-t és HCV-t; A HBV vakcina után szeropozitív betegek jogosultak.
15. Olyan alanyok, akiket terápiás dózisú antikoagulánsokkal (például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, kis molekulatömegű heparinnal vagy hasonló szerekkel, például anti-Xa és antitrombin szerekkel) vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (pl. klopidogrél) vagy véralvadási zavarok esetén. Az aszpirin legfeljebb 100 mg-os dózisban megengedett. Az antikoagulánsokkal végzett profilaxis teljesítheti a nemzetközi normalizált arány (INR) értéktartományát, a 9. felvételi kritériumban említettek szerint.
16. Nem kontrollált diabetes mellitus.
17. Terhes vagy szoptató nők.
18. Ismert második rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák, illetve a méhnyak in situ karcinóma.
19. Jelenlegi beiratkozás vagy részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban.
20. Klinikailag jelentős légúti vagy anyagcsere-betegségek, amelyek nem kontrollálhatók gyógyszeres kezeléssel.
21. Aktív alkohollal és/vagy szerekkel visszaélő alanyok.
22. Bármilyen ismert szervi diszfunkció, súlyos betegség, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti/zavarhatja a vizsgálatban való részvétellel vagy az eredmények értelmezésével kapcsolatos kockázatot.
23. Azok az alanyok, akik az első NMS-01940153E bevitelt megelőző 7 napon belül erős flavintartalmú monooxigenáz FMO1 és FMO3 induktorokat kaptak vagy kaptak.
24. Olyan alanyok, akik érzékeny CYP3A4 szubsztrátokat, CYP3A4-et és szűk terápiás indexű (NTI) mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátokat kapnak.