Badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności NMS-01940153E u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym Nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) wcześniej leczonym terapią ogólnoustrojową

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do włączenia do badania:

1. Rozpoznanie histologiczne, cytologiczne lub radiologiczne HCC, zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / European Association for the Study of the Liver (EASL), u osób opornych lub nietolerujących standardowej terapii lub osoby, dla których standardowa terapia nie jest uważana przez lekarza za odpowiednią.
2. Osobnik cierpi na chorobę, która nie jest podatna na podejście lecznicze (np. przeszczep, operacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej) i nie nadaje się do lub jest oporna na leczenie lokoregionalne (np. TACE).
3. Co najmniej jedna jednowymiarowa, mierzalna zmiana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST 1.1, która albo nie była wcześniej leczona terapią miejscową, albo jeśli była leczona, nastąpiła wyraźna progresja przed rekrutacją pacjenta.
4. Tylko faza I: pacjenci muszą mieć nawrót choroby lub oporność na standardowe leczenie nie przekraczające 3 linii wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego. Kwalifikują się pacjenci nietolerujący wcześniejszego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). Faza II: pacjenci muszą mieć nawrót choroby lub oporność na standardowe leczenie obejmujące inhibitor punktów kontrolnych jako pierwszą linię i co najmniej inhibitor kinazy tyrozynowej, nie więcej niż 3 linie wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego. Aby zakwalifikować się jako linia terapii, wymagane byłoby co najmniej 14 dni leczenia wcześniejszymi TKI;
5. Wynik Child-Pugh ≤ 6 (klasa A).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Wiek ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody.
8. Brak historii przeszczepu wątroby lub nie znajduje się na liście przeszczepów w trybie pilnym.
9. Spełnia wymagane dane laboratoryjne
10. W przypadku aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV pacjent powinien otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
11. Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję lub zachować abstynencję. Kobiety muszą być chirurgicznie bezpłodne lub, jeśli pacjentki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie terapii i przez kolejne 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania. Mężczyźni muszą być chirurgicznie bezpłodni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie terapii i przez kolejne 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania.
12. Z wyjątkiem łysienia, ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi (CTC) National Cancer Institute (NCI) (wersja 5.0) Stopień ≤1 lub z podstawowymi wartościami laboratoryjnymi określonymi w Kryterium włączenia numer 9.
13. Zdolny i chętny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów terapii i badań laboratoryjnych wymaganych w tym protokole.
14. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody, zatwierdzony przez niezależną komisję etyczną (IEC), wskazujący, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru swojej choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, potencjalnych korzyściach, skutków ubocznych, dyskomfortu, ryzyka i alternatywnych metod leczenia.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy podmiot z rejestracji na studia:

1. Znany włóknisto-płytkowy HCC lub mieszany rak wątroby i dróg żółciowych.
2. Osoby z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia są wykluczone z następującym wyjaśnieniem: osoby z wcześniejszym krwawieniem z żylaków muszą być leczone odpowiednią terapią endoskopową bez objawów nawracających krwawień przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem wejścia i musi być stabilny przy optymalnym postępowaniu medycznym (np. nieselektywny beta-adrenolityk, inhibitor pompy protonowej) na początku badania.
3. Pacjenci z odstępem QT według standardu Fridericia (QTcF) ≥480 milisekund lub z czynnikami ryzyka torsade de pointes (np. niewydolność serca, niekontrolowana hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) lub otrzymujący jednocześnie leki wydłużające odstęp QTc, którego nie można zastąpić innym leczeniem.

4. Wodobrzusze zdefiniowane jako stopień ≥2 wg CTCAE. Pacjenci, którzy przez co najmniej 2 miesiące przyjmowali stabilne leki w celu opanowania wodobrzusza, kwalifikują się, jeśli wykazują stopień wodobrzusza <2.

   Kwalifikują się pacjenci z klinicznie niewykrywalnym wodobrzuszem będącym dzieckiem A z wykrywalnym wodobrzuszem w CT/MRI.

5. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe, SBP >150 mmHg i/lub rozkurczowe, DBP >95 mmHg, pomimo optymalnego leczenia, na co najmniej 2 z 3 oznaczeń powtórzonych w odstępie 30 minut i wykonanych w przypadku, gdy pierwszy spełnia kryterium wykluczenia).
6. Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe (DAA) w momencie rozpoczęcia leczenia; dozwolone jest wcześniejsze leczenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą DAA.
7. Dowody kliniczne encefalopatii wątrobowej.
8. Znane przerzuty do mózgu lub objawy choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Znana historia reakcji alergicznych na polisorbat 80.
10. którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana arytmia serca, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem przewlekłej/stabilnej zakrzepica żyły wrotnej).
11. Duży zabieg chirurgiczny inny niż zabieg diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
12. Jakikolwiek lek przeciwnowotworowy w ciągu 4 tygodni lub, w przypadku braku toksyczności, 5 okresów półtrwania (w ciągu 6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C i liposomalnej doksorubicyny) przed rozpoczęciem leczenia.
13. Radioterapia w ciągu 4 tygodni lub leczenie radionuklidami (np. I-131 lub Y-90) w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
14. Nieleczone, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, w tym ostre zakażenie HIV lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), nieleczone, niekontrolowane zakażenie HBV, nieleczone, niekontrolowane zakażenie HCV, nieleczone, niekontrolowane współistniejące zakażenie HBV i HCV; kwalifikują się pacjenci, którzy są seropozytywni po szczepieniu HBV.
15. Osoby leczone terapeutyczną dawką antykoagulantów (np. warfaryny lub środków pochodnych warfaryny, heparyny drobnocząsteczkowej lub podobnych środków, takich jak środki anty-Xa i antytrombiny) lub leków przeciwpłytkowych (np. klopidogrelu) lub z zaburzeniami krzepnięcia. Dozwolona jest aspiryna w dawce do 100 mg. Profilaktyka antykoagulantami może spełniać zakres wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jak podano w kryterium włączenia 9.
16. Niekontrolowana cukrzyca.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Znany drugi nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
19. Aktualna rejestracja lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.
20. Klinicznie istotne choroby układu oddechowego lub choroby metaboliczne niekontrolowane lekami.
21. Osoby z aktywnym nadużywaniem alkoholu i/lub substancji.
22. Jakakolwiek znana dysfunkcja narządu, poważna choroba, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane/zakłócać udział w badaniu lub interpretację wyników.
23. Osoby, które w ciągu 7 dni przed pierwszym przyjęciem NMS-01940153E otrzymywały lub otrzymywały silne induktory monooksygenazy zawierającej flawinę FMO1 i FMO3.
24. Osoby otrzymujące wrażliwe substraty CYP3A4, CYP3A4 i białko oporności raka piersi (BCRP) o wąskim indeksie terapeutycznym (NTI).