Studio sulla sicurezza e l'efficacia di NMS-01940153E in pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non resecabile Carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC) precedentemente trattato con terapia sistemica

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere ammessi allo studio:

1. Diagnosi istologica, citologica o radiologica di HCC, secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / European Association for the Study of the Liver (EASL), in soggetti refrattari o non in grado di tollerare la terapia standard , o soggetti per i quali la terapia standard non è ritenuta idonea dal medico.
2. - Il soggetto ha una malattia che non è suscettibile di un approccio terapeutico curativo (ad esempio, trapianto, chirurgia, ablazione con radiofrequenza) e inadatto o refrattario a trattamenti locoregionali (ad esempio, TACE).
3. Almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante TC o RM secondo RECIST 1.1 che non è stata precedentemente trattata con terapia locale o, se trattata, è chiaramente progredita prima che il soggetto venga reclutato.
4. Solo fase I: i soggetti devono avere una malattia recidivante o refrattaria al trattamento standard di cura non superiore a 3 linee di precedente trattamento sistemico. Sono idonei i soggetti intolleranti al precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Fase II: i soggetti devono avere una malattia recidivante o refrattaria al trattamento standard di cura che includa un inibitore del checkpoint immunologico come prima linea e almeno un inibitore della tirosina chinasi, non superiore a 3 linee di precedente trattamento sistemico. Sarebbe necessario un minimo di 14 giorni di trattamento con precedente TKI per qualificarsi come linea di terapia;
5. Punteggio Child-Pugh ≤ 6 (classe A).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. Età ≥ 18 anni il giorno del consenso.
8. Nessuna storia di trapianto di fegato o non elencato per trapianto urgente elevato.
9. Soddisfa i dati di laboratorio richiesti
10. In caso di epatite B attiva (HBV) o infezione cronica da HIV, il paziente deve ricevere una terapia antivirale secondo lo standard di cura locale.
11. I pazienti devono usare una contraccezione efficace o l'astinenza. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o, se soggetti potenzialmente fertili, devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
12. Con l'eccezione dell'alopecia, risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia sistemica, chirurgia o radioterapia secondo i criteri di terminologia comune (CTC) (Versione 5.0) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤1 o ai valori basali di laboratorio come definito in Criterio di inclusione numero 9.
13. In grado e disposto a rispettare le visite programmate, i piani terapeutici e i test di laboratorio richiesti in questo protocollo.
14. Modulo di consenso informato approvato dal comitato etico indipendente (IEC) firmato e datato indicante che il soggetto è a conoscenza della natura neoplastica della sua malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, dei potenziali benefici, effetti collaterali, disagi, rischi e trattamenti alternativi.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione allo studio:

1. HCC fibrolamellare noto o epato-colangiocarcinoma misto.
2. I soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento sono esclusi con il seguente chiarimento: i soggetti con anamnesi di precedente sanguinamento da varici devono essere stati trattati con un'adeguata terapia endoscopica senza alcuna evidenza di sanguinamento ricorrente per almeno 6 mesi prima dello studio ingresso e deve essere stabile su una gestione medica ottimale (ad es. beta-bloccanti non selettivi, inibitore della pompa protonica) all'ingresso nello studio.
3. Soggetti con intervallo QT che utilizza l'intervallo standard di Fridericia (QTcF) ≥480 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (ad es. Intervallo QTc che non può essere sostituito con un altro trattamento.

4. Ascite definita come grado CTCAE ≥2. I soggetti che hanno seguito un regime terapeutico stabile per almeno 2 mesi per gestire l'ascite sono idonei se mostrano ascite di grado <2.

   Sono ammissibili i soggetti con ascite clinicamente non rilevabile che sono Bambino A con ascite rilevabile alla TC/MRI.

5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica, PAS >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica, PAD >95 mmHg, nonostante il trattamento ottimale, in almeno 2 determinazioni su 3 ripetute a intervalli di 30 minuti ed eseguite nel caso in cui la prima soddisfa il criterio di esclusione).
6. Antivirali ad azione diretta (DAA) al momento dell'inizio del trattamento; è consentito il precedente trattamento del virus dell'epatite C (HCV) con DAA.
7. Evidenze cliniche di encefalopatia epatica.
8. Metastasi cerebrali note o evidenza di malattia leptomeningea.
9. Storia nota di reazioni allergiche al polisorbato 80.
10. Qualsiasi delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi: infarto del miocardio, aritmia cardiaca incontrollata, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda (eccetto trombosi della vena porta).
11. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
12. Qualsiasi agente antitumorale entro 4 settimane o, in assenza di tossicità, 5 emivite (entro 6 settimane per nitrosurea, mitomicina C e doxorubicina liposomiale) prima dell'inizio del trattamento.
13. Radioterapia entro 4 settimane o trattamento con radionuclidi (ad es. I-131 o Y-90) entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento.
14. Infezioni batteriche, virali o fungine non trattate non controllate, inclusa infezione acuta da HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), HBV non controllato non trattato, HCV non controllato non trattato, HBV e HCV concomitanti non trattati non controllati; i pazienti che sono sieropositivi dopo il vaccino HBV sono eleggibili.
15. Soggetti in trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti (per es. clopidogrel) o con disturbi della coagulazione. L'aspirina a dosi fino a 100 mg è consentita. La profilassi con anticoagulanti è consentita per soddisfare l'intervallo di valori del rapporto internazionale normalizzato (INR) come citato nel criterio di inclusione 9.
16. Diabete mellito non controllato.
17. Donne incinte o che allattano.
18. Secondo tumore maligno noto che sta progredendo o che richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o il carcinoma in situ della cervice uterina.
19. Iscrizione o partecipazione in corso a un altro studio clinico interventistico.
20. Malattie respiratorie o metaboliche clinicamente significative non controllate dai farmaci.
21. Soggetti con abuso attivo di alcol e/o sostanze.
22. Qualsiasi disfunzione d'organo nota, malattia grave, condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato/interferire con la partecipazione allo studio o con l'interpretazione dei risultati.
23. Soggetti che, entro 7 giorni prima della prima assunzione di NMS-01940153E, stanno ricevendo o hanno ricevuto forti induttori della monoossigenasi contenente flavina FMO1 e FMO3.
24. Soggetti che ricevono substrati sensibili del CYP3A4, CYP3A4 e substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) con indice terapeutico ristretto (NTI).